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Cell發(fā)表結(jié)直腸癌前病變多組學(xué)圖譜,揭示兩種常見結(jié)直腸息肉的不同癌變路徑

 昵稱57306308 2022-01-07
結(jié)直腸癌 (CRC)通常由息肉引起,其主要依據(jù)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特征,如染色體不穩(wěn)定性 (CIN)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)等進(jìn)行分類。如果能夠在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)和微衛(wèi)星穩(wěn)定型(MSS)CRC前體中繪制出腫瘤發(fā)生的路徑,就能揭示定義CRC細(xì)胞圖譜的機(jī)制,確定具有診斷或治療效用的靶點(diǎn)。

常規(guī)腺瘤(ADs)和無蒂鋸齒狀息肉(SSLs)是兩種最常見的結(jié)直腸息肉,大多數(shù)MSS和MSI-H CRC都由其發(fā)展形成。ADs源于腫瘤抑制基因(APC)中的截?cái)嗤蛔?,在癌基因(主要是KRAS)中積累功能獲得性突變,在腫瘤抑制基因(如TP53)中積累功能喪失性突變,最終形成MSS CRCs;SSLs的分子特征與MSI-H類似,具有BRAF突變,其發(fā)生率相對較低,僅占結(jié)直腸息肉的10%–20%,更常見于近端結(jié)腸。 

近日,來自美國范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Ken S. Lau研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合Robert J. Coffey、Martha J. Shrubsole研究團(tuán)隊(duì),共同繪制了一份整合了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄學(xué)、基因組學(xué)和免疫組織病理學(xué)的多組學(xué)人類結(jié)直腸癌前病變圖譜,描述了兩種最常見人類結(jié)直腸息肉ADs、SSLs及其衍化的CRC,并在功能上驗(yàn)證了不同結(jié)直腸息肉的起源和癌變分子過程。該研究已發(fā)表在Cell上,文章題為“Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps”。 

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文章發(fā)表于Cell 

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研究概要圖

該研究共納入62位COLON MAP研究參與者,研究團(tuán)隊(duì)間隔1年收集到兩組由參與者結(jié)直腸息肉、正常活檢組織組成的獨(dú)立樣本,并對樣本進(jìn)行scRNA-seq、多重免疫熒光 (MxIF)和多重免疫組織化學(xué)(MxIHC)分析,最終生成128個(gè)獨(dú)立的scRNA-seq數(shù)據(jù)集。此外,研究團(tuán)隊(duì)還依據(jù)組織病理學(xué)將結(jié)直腸息肉分為兩個(gè)亞型:由管狀A(yù)Ds(TAs)和管狀絨毛狀A(yù)Ds(TVAs)組成的ADs;由增生性息肉(HPs)和SSLs組成的鋸齒狀息肉(SERs)。 

研究團(tuán)隊(duì)使用全外顯子測序(WES)和體細(xì)胞突變檢測來表征ADs和SERs的突變圖譜(圖1)。結(jié)果顯示,SSLs中未檢測到APC和KRAS突變,ADs中未檢測到BRAF突變;SSLs沒有出現(xiàn)高度突變表型,而部分TA/TVAs表現(xiàn)出高度突變表型;WNT通路基因中的非APC突變(如RNF43或ZNRF43)在SSLs中不常見(圖1)。上述結(jié)果表明,WNT驅(qū)動的腫瘤發(fā)生在TA和TVAs中,而不是SSLs中。 

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圖1. 人類結(jié)腸癌前病變的特征。來源:Cell

接下來,研究團(tuán)隊(duì)使用SCENIC評估結(jié)直腸息肉樣本的特異性效應(yīng),發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)占比較大細(xì)胞群:一個(gè)細(xì)胞群富含TA和TVA,即ASCs(AD特異性細(xì)胞),另一個(gè)富含SSLs和HPs,即SSCs(鋸齒狀特異性細(xì)胞)。ASCs與結(jié)腸干細(xì)胞、祖細(xì)胞相似,表達(dá)指示W(wǎng)NT通路激活的基因,而APC的功能突變丟失又會驅(qū)動WNT通路中干細(xì)胞的擴(kuò)增,表明ADs可能源于WNT依賴的干細(xì)胞擴(kuò)增。與之相反,SSCs具有混合的細(xì)胞特性,SSCs高表達(dá)基因在結(jié)腸中并不常見,但在其他內(nèi)胚層器官(尤其是胃上皮)中被發(fā)現(xiàn),這表明胃化生可能是SSLs發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)。

為進(jìn)一步探究ADs、SSLs的起源,研究團(tuán)隊(duì)利用TF靶點(diǎn)相似性構(gòu)建了一個(gè)通用的TF調(diào)控網(wǎng)絡(luò),證實(shí)了ADs源于WNT激活的干細(xì)胞擴(kuò)增程序,SSLs源于特定細(xì)胞系的胃化生程序(圖2)。 

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圖2. 癌前病變的單細(xì)胞基因表達(dá)與調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖景。來源:Cell

研究團(tuán)隊(duì)通過多重成像繪制了息肉細(xì)胞的位置,通過推斷上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)變軌跡,利用CytoTRACE評分和WNT靶基因重疊識別出了與ASCs共享的干細(xì)胞分支,進(jìn)一步證實(shí)了ADs起源于異常擴(kuò)增的干細(xì)胞,而SSCs是吸收祖細(xì)胞和結(jié)腸細(xì)胞發(fā)展而來的。 

研究團(tuán)隊(duì)還對7個(gè)(2個(gè)MSI-H,5個(gè)MSS)新鮮的CRC樣本進(jìn)行了scRNA-seq,發(fā)現(xiàn)隨著上皮細(xì)胞從正常到癌前再到惡性細(xì)胞的轉(zhuǎn)變,腫瘤間的異質(zhì)性增加(圖3)。此外,CytoTRACE和全切片掃描分析表明MSI-H CRC細(xì)胞具有比SSCs更高的推斷干細(xì)胞的潛能,并且多個(gè)MSI-H CRCs實(shí)例中,可觀察到以干細(xì)胞樣細(xì)胞和化生細(xì)胞相互排斥為特征的瘤內(nèi)異質(zhì)性。 

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圖3. 從癌前病變角度分析CRCs。來源:Cell

腫瘤免疫微環(huán)境對CRC發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要。由于SERs沒有表現(xiàn)出高突變,而MSI-H CRC表現(xiàn)出高突變,為確定SERs在早期階段是否具有獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境,研究團(tuán)隊(duì)對來自癌前病變和CRCs的非上皮性scRNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行了聯(lián)合分析,并根據(jù)標(biāo)記基因的表達(dá)及其在腫瘤亞型之間的組成變化對同的細(xì)胞類型進(jìn)行了識別(圖4)。結(jié)果顯示,與ADs相比,SERs中CD8 T細(xì)胞、NK細(xì)胞和γδT細(xì)胞顯著增加;與正常結(jié)腸CD4 T細(xì)胞相比,AD衍生的FOXP3調(diào)節(jié)子活性更高。多重成像則顯示,與ADs相比,SERs具有更高數(shù)量的T細(xì)胞、CD8 T細(xì)胞和CD8 /CD4 T細(xì)胞比率,而其他免疫細(xì)胞群體差異不明顯。以上結(jié)果證實(shí),SERs的化生起源與細(xì)胞毒性免疫微環(huán)境相關(guān),并揭示隨著腫瘤細(xì)胞獲得干性,免疫抑制也隨之發(fā)生。 

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圖4. 結(jié)腸腫瘤亞型的免疫景觀。來源:Cell

為確定鋸齒狀腫瘤發(fā)生中的細(xì)胞毒性反應(yīng)是否與高突變前的腫瘤細(xì)胞狀態(tài)有關(guān),研究人員使用基因工程小鼠模擬了最早的致瘤事件,證實(shí)了病變中的突變分化細(xì)胞驅(qū)動細(xì)胞毒性免疫微環(huán)境。隨后,研究團(tuán)隊(duì)對腫瘤組織和對照結(jié)腸進(jìn)行scRNA-seq,鑒定出腫瘤特異性細(xì)胞以破譯Mist1腫瘤(非干細(xì)胞驅(qū)動的腫瘤模型)和Lrig1腫瘤(干細(xì)胞驅(qū)動的腫瘤模型)的分子圖譜。結(jié)果顯示,Mist1Lrig1腫瘤都表現(xiàn)出β-catenin染色升高,這反映了WNT通路的激活(圖5)。 

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圖5. Lrig1或Mist1腫瘤小鼠結(jié)腸組織和腫瘤的切片分析。來源:Cell

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