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僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考頭孢曲松是臨床上常用的第三代頭孢菌素，由于抗菌譜廣、半衰期長并且可以進(jìn)入血腦屏障，可應(yīng)用于各種嚴(yán)重的感染，如腦膜炎、菌血癥、下呼吸道感染、尿路感染等。臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生和藥師都知道，頭孢曲松鈉不可和含鈣制劑配伍，會形成不可溶的沉淀。但長期應(yīng)用頭孢曲松竟也會引起的假性膽結(jié)石？。患者男，56歲，因“突發(fā)頭痛22+天、加重度言語含糊6+天”于8月28日入院。家屬訴22+天前患者無明顯誘因出現(xiàn)頭痛不適，呈持續(xù)性脹痛，尚可忍受，隨后頭痛持續(xù)存在，性質(zhì)同前，未予持殊處理。6+天前患者感頭痛程度較前明顯加重，并逐漸出現(xiàn)言語含糊不清。外院行頭顱CT提示：左側(cè)顳葉占位。1天前患者出現(xiàn)高熱，體溫達(dá)39.8℃，予布洛芬口服對癥處理后體溫降至正常，我院以“左側(cè)顳葉占位”收治。患者自發(fā)病以來精神、飲食、睡眠差，二便如常，體重?zé)o明顯增減。T 37.2℃，P 98次/分，R 22次/分，BP 170/110mmHg，SPO2 95%，神志恍惚狀，言語含糊不清，查體不合作，格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分12分（睜眼4分，言語3分，運(yùn)動5分）。頭顱外觀無畸形，雙側(cè)瞳孔圓形等大，直徑約2.5mm，對光反射靈敏，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱無變淺，雙側(cè)外耳道未見膿液及流液，口角不歪，伸舌不配合，頸亢，氣管居中，左肺呼吸音稍粗，聞及散在濕性啰音，右肺呼吸音清，未聞及明顯濕性啰音。心腹查體未見明顯異常征象。右側(cè)肢體肌力4級，左側(cè)肢體肌力5級，肌張力正常。四肢肢體針刺覺無減退；雙側(cè)腱反射對稱，無增強(qiáng)及減弱；雙側(cè)巴賓斯基征、查多克征、果噴漢姆征、戈登征陰性；Kernis征，Brudzinski征陰性。2021.08.28頭胸部CT、頭顱增強(qiáng)核磁：1.左側(cè)顳葉異常強(qiáng)化病變，考慮：①腦膿腫？②膠質(zhì)瘤？③轉(zhuǎn)移瘤？2.雙側(cè)腦室異常強(qiáng)化病變，考慮：①腦室炎？②脈絡(luò)叢轉(zhuǎn)移瘤？ 
1.左側(cè)顳葉占位病變：腦膿腫？膠質(zhì)瘤？轉(zhuǎn)移瘤？入院后立即予行“左側(cè)顳部鉆孔腦膿腫穿刺抽吸清除置管外引流術(shù)”，術(shù)中用腦穿針向腦內(nèi)膿腫穿刺，空針緩慢回抽清除共15ml灰白色惡臭膿液，予以送檢。術(shù)后意識呈淺昏迷狀。【術(shù)后診斷】1.左側(cè)顳葉腦膿腫；2.左側(cè)中耳乳突炎；3.左側(cè)肺炎。術(shù)后予美羅培南1g q8h+NS 100ml ivgtt、萬古霉素1g+NS 100ml ivgtt q12h，以及甘露醇、甘油果糖、泮托拉唑、丙戊酸鈉及補(bǔ)液等治療。術(shù)后連續(xù)5日高熱，Tmax 39.0℃，痰量逐漸增多，且黏稠，痰鳴音明顯，期間予以氣管切開插管輔助呼吸，行中心靜脈置管。9/2，膿腫引流液檢出星座鏈球菌，藥敏結(jié)果提示頭孢曲松、萬古霉素等敏感。
目前患者腦膿腫、乳突中耳炎、肺部感染等診斷明確，已經(jīng)行外科手術(shù)治療，感染病原菌明確為星座鏈球菌，目前患者已經(jīng)使用萬古霉素治療，可繼續(xù)使用但需要增加溶媒量至250ml，每次輸注至少1h。美羅培南可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低而起不到預(yù)防癲癇目的，建議停止使用美羅培南，但需要注意肺部感染情況是否進(jìn)展。9/6，患者停止使用呼吸機(jī)輔助呼吸，但痰量仍多；感染標(biāo)志物顯示血常規(guī)WBC 17.89×10^9/L、N%87.9%，CRP 64.3mg/L，因痰液較前增多，肺部感染加重，再次邀請臨床藥師會診，會診意見如下：患者入院時間短，非高齡，既往無抗菌藥物暴露、無留置導(dǎo)管史，無反復(fù)住院病史等ESBL-E感染高危因素，為同時覆蓋星座鏈球菌，建議予以頭孢曲松2g q12h ivgtt治療，停用萬古霉素。醫(yī)生采納增加頭孢曲松意見，未停用萬古霉素。9/14，患者神志恍惚狀，呼之可睜眼，精神狀態(tài)時好時差，痰較前減少，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)等不適。【顱腦+胸腹CT】1.左側(cè)顳枕葉病變引流術(shù)后改變。2.原左側(cè)顳葉、側(cè)腦室內(nèi)少量出血較前已基本完全吸收。3.左側(cè)中耳乳突氣房積液。4.雙下肺炎性感染較前稍有吸收減少。5.雙側(cè)胸腔極少量積液。6.心包腔極少量積液。7.考慮膽囊結(jié)石。
9/28，患者神志恍惚，呼之可應(yīng)，精神狀況較前改善，氣管插管輔助呼吸中，偶爾咳嗽咳痰。【顳骨聽骨鏈CT平掃及三維成像】左側(cè)中耳乳突并上鼓室蓋骨質(zhì)破壞。耳鼻喉科會診后評估患者病情后建議行乳突清除術(shù)。9/29，行“顯微鏡下左耳乳突根治+新生物切除術(shù)”，術(shù)中見乳突氣房積血、鼓竇內(nèi)有大量白色魚肉樣質(zhì)嫩新生物?！痉尾緾T】支氣管炎并雙下肺感染。10/3，【顱腦CT】1、左側(cè)顳枕葉膿腫引流術(shù)后改變，較前無明顯改變。2、左側(cè)中耳炎術(shù)后改變。3、雙肺炎性感染較前稍有吸收減少。10/8，患者神經(jīng)意識較前明顯恢復(fù)。10/16，患者訴腹痛隱痛，【腹部CT】膽囊炎，考慮膽囊結(jié)石。
10/19，【顱腦+胸部CT】左側(cè)顳枕葉膿腫術(shù)后改變，此次復(fù)查病灶及周圍水腫區(qū)較前有所明顯縮小。雙下肺炎癥感染，此次復(fù)查較前進(jìn)一步吸收減少；10/25，患者仍持續(xù)腹痛，程度逐漸加重，對癥處理后易反復(fù)。肝膽外科會診考慮頭孢曲松導(dǎo)致鈣鹽沉積致膽囊內(nèi)假性結(jié)石，建議暫停使用頭孢曲松。10/26，【腹部CT】結(jié)石性膽囊炎，腹部彩超示化膿性膽囊炎。停止使用頭孢曲松，單用萬古霉素抗感染。10/28，【腹部增強(qiáng)CT】化膿性膽囊炎，膽囊細(xì)小結(jié)石。10/29，行經(jīng)皮感穿膽囊置管引流術(shù)，【術(shù)中診斷】膽囊結(jié)石并膽囊積液增大。術(shù)后患者訴腹痛癥狀明顯緩解。11/6，患者神志清楚，無腹痛、頭痛，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無頭痛、惡心，無咳嗽、咳痰，無驚厥、抽搐等不適。家屬要求出院，予以攜帶右側(cè)腹膽囊穿刺引流管出院。11月22日，返回本源復(fù)查【顱腦CT】結(jié)果與2021-10-19CT比較：左側(cè)顳枕葉膿腫引流術(shù)后改變，此次復(fù)查病灶較前進(jìn)一步吸收縮小。腦膿腫是一種嚴(yán)重的顱內(nèi)感染性疾病，是由化膿性致病菌侵襲腦組織所致，典型臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、顱內(nèi)壓增高癥狀及局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征[1]。1.盡早開始經(jīng)驗抗菌治療，首選頭孢曲松（2g q12h）/頭孢噻肟（2g q4-q6h）+甲硝唑（0.5g q6-q8h），一旦病原菌明確，就應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物；
2.抗菌藥物劑量宜足量，病情改善后血腦屏障通透性下降，不宜立刻減量。3.必要時應(yīng)手術(shù)拔除引流裝置或清除其他植入物。4.抗感染治療的療程一般長于6周，須結(jié)合臨床具體情形。該患者入院后即管床醫(yī)生給予美羅培南+萬古霉素治療，明確病原菌為星座鏈球菌后，臨床藥師推薦單用萬古霉素，但患者肺部感染進(jìn)行性加重，再次會診時考慮肺部感染病原菌非ESBLs-E，以及頭孢曲松在腦脊液以及肺部組織中的穿透性佳，推薦更換頭孢曲松繼續(xù)抗感染。醫(yī)生采取萬古霉素、頭孢曲松治療，療程長達(dá)10周。結(jié)石的形成與頭孢曲松鈉的用量與用藥療程有一定的關(guān)系。有文獻(xiàn)顯示兒童用藥劑量＞80mg/（kg·d），成人用藥劑量＞2g/d，以及用藥療程＞3d，均可增加發(fā)生膽囊結(jié)石及泌尿系結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險[5]。頭孢曲松形成結(jié)石的機(jī)制目前為止尚未完全明確，有研究證實，應(yīng)用頭孢曲松后患者出現(xiàn)的膽囊及泌尿系統(tǒng)結(jié)石成分主要為頭孢曲松鈣鹽[6,7,8]。據(jù)此分析，其可能的成因為頭孢曲松鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酰胺鈉與羧酸鈉等陰離子基團(tuán)，在人體內(nèi)與鈣離子接觸時即容易形成不溶性的沉淀。頭孢曲松在體內(nèi)40%~50%由膽汁排泄，50%~60%經(jīng)腎臟排泄。在經(jīng)過膽囊或腎臟時，由于膽囊對膽汁及腎臟對尿液的濃縮作用，導(dǎo)致其在膽囊與腎臟內(nèi)的濃度顯著升高，從而形成過飽和溶液，進(jìn)而使頭孢曲松與鈣離子形成大量不溶性的頭孢曲松鈣鹽沉淀，沉淀不斷淤積而形成結(jié)石[9]。但這一過程是可逆的，在停藥后，隨著頭孢曲松濃度的降低，頭孢曲松鹽又逐漸溶解，所以之前形成的結(jié)石在停藥90天內(nèi)一般可自行消失，這點不同于一般的結(jié)石，故將其稱為“可逆性結(jié)石”或“假性結(jié)石”[5,10]。 ▎最后，臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)護(hù)使用頭孢曲松的患者，尤其是大劑量、長療程（2g/d，＞3d）使用時，監(jiān)測其臨床表現(xiàn)及跟蹤進(jìn)行B超或CT檢查過程中，一旦發(fā)現(xiàn)有結(jié)石形成表現(xiàn)應(yīng)立即建議停藥。好精彩的一篇病例，看完了這篇文章，你是否有所收獲？歡迎在評論區(qū)進(jìn)行留言討論！[1]YildizhanA,PasaogluA,OzkulMH,et al.Clinical analysis and results of operative treatment of 41 brain abscess[J].Neurosurg Rev,1991,14(4):279.DOI:10.1007/BF00383262.[2]TohCH,WeiKC,ChangCN,et al.Differentiation of pyogenic brain abscesses from necrotic glioblastomas with use of susceptibility-weighted imaging[J].AJNR Am J Neuroradiol,2012,33(8):1534-1538.DOI:10.3174/ajnr.A2986.[3]JacobsJA,PietersenHG,StobberinghEE.Bacteremia involing the Streptococcus milleri group:analysis of 19 cases[J].Clin Infect Dis,1994,19(4):704-713.[4]SarmastAH,ShowkatHI,BhatAR,et al.Analysis and management of brain abscess:a ten year hospital based study[J].Turk Neurosurg,2012,22(6):682-689.DOI:10.5137/1019-5149.JTN.5458-11.3.[5]趙曉錦,胡亞潔,孫淑娟.頭孢曲松與結(jié)石形成相關(guān)性文獻(xiàn)分析[J].中國臨床藥學(xué)雜志,2018,27(02):109-112.DOI:10.19577/j.1007-4406.2018.02.009.[6]AKL KF，MASＲI A，HTAZEEN MM，et al．Acute urine retention induced by ceftriaxone［J］．Saudi J Kidney Dis Transp，2011，22(6):1226．[7]LOZANOVSKI VJ，GUCEV Z，AVRAMOSKI VJ，et al．Ceftriax-one associated urolithiasis in a child with hypercalciuria［J］．Hip-pokratia，2011，15(2):181．[8]DE MOOR RA，EGBERTS ACG，SCHRODER CH．Ceftriaxone-associated nephrolithiasis and biliary pseudolithiasis［J］．Eur J Pediatr，1999，158(12):975．[9]PARK HZ，LEE SP，SCHY AL．Ceftriaxone-associated gallbladder sludge．Identification of calcium-ceftriaxone salt ae a major component of gallbladder precipitate［J］．Gastroenterology，1991，100(6):1665．[10]DINLEYICI EC，BOR O，KEBAPCI M，et al．Ceftriaxone-associated chole-lithiasis:30 min drip infusion versus bolus injection［J］．Pediatr Int，2010，52(6):890．本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界臨床藥學(xué)頻道
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