圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種可以使胰腺癌細(xì)胞更容易受到化療影響的藥物化合物。對小鼠模型的研究表明，試驗性抗炎藥ATI-450也可能減少化療雞尾酒FOLFIRINOX（葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑的組合）的一些破壞性副作用，后者通常用于治療胰腺癌。ATI-450目前正在作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)行臨床試驗。

“對于胰腺癌來說，迫切需要新的、更好的治療方法。”資深作者、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)副教授Kian-Huat Lim醫(yī)學(xué)博士說，“我們現(xiàn)在使用的藥物藥效很強，但往往會引起嚴(yán)重的副作用，因此不可能增加更多的化療。這種新藥似乎可以削弱癌細(xì)胞，并使它們對這種特殊的化療方案更加敏感。事實上，接受化療加這種藥物治療的小鼠似乎比單獨接受化療的小鼠更健康，因此這種新藥有可能減輕副作用。”

Lim與共同資深和主要作者、醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家、醫(yī)學(xué)助理教授Patrick M. Grierson醫(yī)學(xué)博士一道，在《Science Translational Medicine》上的一篇題為“The MK2/Hsp27 axis is a major survival mechanism for pancreatic ductal adenocarcinoma under genotoxic stress”的文章中報告了他們的新發(fā)現(xiàn)。根據(jù)他們的數(shù)據(jù)，為該研究提供ATI-450的Lim、Grierson和Aclaris Therapeutics已就胰腺癌治療方法申請了專利。

作者寫道，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）目前是美國第三大癌癥相關(guān)死亡原因，預(yù)計到2030年將成為第二大癌癥相關(guān)死亡原因?！?021年, 60430例患者被診斷出患有PDAC，其中約80%的患者預(yù)計將在確診后的1年內(nèi)死于該疾病，這凸顯了制定更有效治療策略的迫切需要?！?/p>

胰腺癌非常難以治療。到被發(fā)現(xiàn)時，癌癥通常已經(jīng)發(fā)展到了晚期，患者通常在確診后存活時間不超過一年。研究小組繼續(xù)說，目前，包括FOLFIRINOX在內(nèi)的聯(lián)合化療代表了胰腺癌的一線治療方法，并且是唯一有效延長PDAC患者生存期的系統(tǒng)性治療方法。然而，只有大約三分之一的患者在接受這種治療后腫瘤會縮小。任何回應(yīng)可能只會持續(xù)六到七個月。副作用也很常見，包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、脫發(fā)、低血細(xì)胞數(shù)和食欲不振。

研究人員著手確定和描述對FIRINOX化療方案（5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑的組合）的耐藥機制。使用無偏反相蛋白質(zhì)陣列，使用無偏的反相蛋白質(zhì)陣列，研究小組檢測到熱休克蛋白27（Hsp27）的磷酸化激活作為FIRINOX治療PDAC細(xì)胞后最上調(diào)的事件。有趣的是，使用RNA干擾或小分子抑制劑沉默HSP27，可增強FIRINOX在體外引起的細(xì)胞凋亡。

進(jìn)一步的研究確定了一種名為MK2的分子在該信號通路中的作用，并證明MK2對胰腺腫瘤細(xì)胞在化療后存活至關(guān)重要。作者解釋說：“從機制上講，F(xiàn)IRINOX上調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNFα），導(dǎo)致自分泌磷酸化和轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1（TAK1）、MAPK激活蛋白激酶2（MAPKAPK2或MK2）的激活，最終導(dǎo)致Hsp27的激活?！盇TI-450 是一種很有吸引力的藥物，可以測試這些癌細(xì)胞，因為它是一種MK2抑制劑。

“MK2開啟了促生存機制，使癌細(xì)胞能夠適應(yīng)化療的嚴(yán)重壓力?！盙rierson說，“它還抑制了一種稱為程序性細(xì)胞死亡的細(xì)胞死亡，從而防止腫瘤細(xì)胞在化療面前死亡?！盠im和Grierson，他們都在巴恩斯猶太醫(yī)院的Siteman癌癥中心和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院治療胰腺癌患者，他們的同事在實驗室中生長的胰腺癌細(xì)胞系中，在體內(nèi)，在攜帶人類胰腺癌細(xì)胞的小鼠中，以及在自然發(fā)生胰腺癌的KPC小鼠模型中測試了該藥物的效果，因為它在遺傳上易患這種疾病。

與單純化療相比，ATI-450加化療的組合可使腫瘤體積縮小約一半。接受聯(lián)合治療的小鼠的存活時間也更長，治療開始后平均存活41天，而單獨接受化療的小鼠平均存活28天。研究小組指出：“ATI-450作為一種單一藥物，延緩了KPC小鼠PDAC的進(jìn)展，KPC小鼠是一種高度攻擊性的原位PDAC小鼠模型。將ATI-450添加到FIRINOX中可消除KPC小鼠的PDAC病變，我們認(rèn)為這一結(jié)果有助于將該方案推向臨床……靶向MK2與FIRINOX樣方案相結(jié)合可能是PDAC患者的一種有效且可轉(zhuǎn)化的治療策略?！?/p>

“這種新藥抑制MK2，因此當(dāng)小鼠在接受化療的同時接受該藥物治療時，腫瘤細(xì)胞更容易死亡?！毖芯咳藛T繼續(xù)說道，“存活率提高近50%是一個顯著的改善。除此之外，令人印象深刻的是，該藥物并沒有使副作用惡化。胰腺癌的化療存在一個問題，即加入額外的藥物會使治療更難以耐受。我們監(jiān)測了血細(xì)胞計數(shù)并評估了小腸和結(jié)腸的毒性，在這些地方我們經(jīng)?？吹接邢薜亩拘?，聯(lián)合治療的副作用并沒有惡化。”

研究人員補充道，“化療的許多副作用都是由于被稱為細(xì)胞因子的分子引起的炎癥引起的。該藥物最初開發(fā)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成功基準(zhǔn)是減少這些細(xì)胞因子。我們可能在這些小鼠身上看到同樣的效果?！?/p>

研究人員計劃繼續(xù)研究ATI-450對胰腺癌的治療作用，包括該藥物加化療是否也可以與其他研究性治療方法相結(jié)合，例如免疫療法。他們認(rèn)為，該藥物也有可能改善使用類似化療方案治療的其他癌癥的治療，包括結(jié)腸癌和其他胃腸道癌癥。