胰腺導(dǎo)管腺癌（PDA）是最常見(jiàn)的一種胰腺癌亞型，致死率高，預(yù)后極差，而且這一亞型還具有高度的抗藥性，治療PDA一直是臨床研究中一項(xiàng)極具難度的挑戰(zhàn)。
在過(guò)去的研究中，研究學(xué)者們注意到，胰腺腫瘤外有一層主要由透明質(zhì)酸和膠原蛋白組成的致密外殼。膠原蛋白負(fù)責(zé)形成緊密的纖維化網(wǎng)絡(luò)，透明質(zhì)酸則有助于保留水分，從而在腫瘤中增加組織間液壓力。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，這種致密而高壓的基質(zhì)抑制著藥物從血管滲透到血管外腫瘤組織中，可能導(dǎo)致耐藥性和藥物抗腫瘤功效的降低。但在一項(xiàng)新研究中，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的研究人員卻發(fā)現(xiàn)，iRGD能夠利用胰腺腫瘤的纖維網(wǎng)絡(luò)將化療藥物輸送到腫瘤深處，而且使藥物更加有效。iRGD是一種廣泛應(yīng)用于腫瘤治療的穿透肽，能通過(guò)化學(xué)連接或共注入實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥、顯像劑、免疫調(diào)節(jié)劑和生物制品等的靶向遞送。在這項(xiàng)研究中，他們探究并揭示了iRGD如何利用纖維組織從內(nèi)部摧毀腫瘤。研究結(jié)果于3月9日發(fā)表在Nature Communications上。
來(lái)源：Nature Communications
iRGD的這種特殊性與腫瘤細(xì)胞中β5整合蛋白的高表達(dá)有關(guān)。研究人員觀察到，β5整合蛋白可選擇性地將iRGD引導(dǎo)至腫瘤血管，并介導(dǎo)iRGD滲透到血管外腫瘤組織內(nèi)。β5整合蛋白由癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts, CAF）在TGF-β蛋白的誘導(dǎo)下分泌，CAF也是分泌膠原蛋白的細(xì)胞，而且PDAC細(xì)胞在CAF刺激下能產(chǎn)生甚至產(chǎn)生更多的TGF-β。因此，促進(jìn)腫瘤致密基質(zhì)形成的CAF細(xì)胞能直接或間接地促進(jìn)iRGD有效滲透腫瘤。隨后，研究人員利用敲除β5整合蛋白的PDAC細(xì)胞生成了小鼠模型，并觀察到β5缺失的腫瘤顯著較小，轉(zhuǎn)移也顯著減少，而且腫瘤細(xì)胞中的β5整合蛋白敲除可顯著延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間。此外，iRGD的歸巢研究顯示，敲除β5的腫瘤中iRGD的歸巢顯著減少。
β5整合蛋白對(duì)于iRGD滲透到血管外腫瘤組織至關(guān)重要（來(lái)源：Nature Communications） 這表明PDAC細(xì)胞中β5整合蛋白的表達(dá)能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，同時(shí)使腫瘤易受iRGD介導(dǎo)的靶向作用。當(dāng)iRGD與化療藥物一起注入具有高水平β5整合蛋白的KPC小鼠體內(nèi)時(shí)，與單獨(dú)化療相比，小鼠的生存率顯著增加，并且減少了癌細(xì)胞向其它器官的擴(kuò)散。這可能是一種針對(duì)侵襲性胰腺癌的有力治療策略。
iRGD與化療藥物共注射增強(qiáng)了KPC小鼠的聯(lián)合化療（來(lái)源：Nature Communications） "而且iRGD療法沒(méi)有產(chǎn)生任何額外的副作用，在為患者制定治療方法時(shí)，這一點(diǎn)是至關(guān)重要的。這些發(fā)現(xiàn)有可能直接應(yīng)用于患者護(hù)理，而且胰腺癌的β5整合蛋白水平可以告訴我們哪些患者將從iRGD聯(lián)合治療中得到最大獲益。"通訊作者Andrew Lowy教授總結(jié)說(shuō)。研究人員表示，相關(guān)的人體臨床試驗(yàn)可能在一年內(nèi)啟動(dòng)。[1] Hurtado de Mendoza, T., Mose, E.S., Botta, G.P. et al. Tumor-penetrating therapy for β5 integrin-rich pancreas cancer. Nature Communications (2021)[2] Therapy Sneaks into Hard Layer of Pancreatic Cancer Tumor and Destroys it From Within（來(lái)源：加州大學(xué)圣地亞哥分校醫(yī)學(xué)院）[3] Yin H, Yang J, Zhang J. et al. iRGD as a tumor penetrating peptide for cancer therapy (Review). Molecular Medicine Reports (2017)點(diǎn)亮“在看”，好文相伴
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