2022年10月22日，首爾大學(xué)的研究人員在Nature Communications上發(fā)表了題為“PD-L1-directed PlGF/VEGF blockade synergizes with chemotherapy by targeting CD141+ cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer”的研究論文。該研究闡明了化療誘導(dǎo)的PDAC纖維化機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了促結(jié)締組織增生性癌癥的組合治療策略。

研究背景

胰導(dǎo)管腺癌(PDAC)占胰腺癌的80%以上，5年總生存率<8%。晚期PDAC的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療，包括吉西他濱，F(xiàn)OLFIRINOX和Nab-紫杉醇，但這些很難提高患者的生存期。雖然靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 (CTLA-4)和程序性細(xì)胞死亡-1 (PD-1)/程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多種腫瘤中顯示了療效，但PDAC患者在免疫治療中仍未顯著獲益。其中，影響PDAC治療效果的主要挑戰(zhàn)之一是粘連增生。

腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)是粘連組織基質(zhì)中豐富的細(xì)胞類(lèi)型之一，是腫瘤微環(huán)境(TME)中細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要來(lái)源。新的證據(jù)表明，致密的膠原基質(zhì)對(duì)抗PDAC治療產(chǎn)生耐藥性。此外，激活的CAFs分泌旁分泌配體，通過(guò)血管生成和免疫抑制促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，已經(jīng)確定了各種抑制CAF激活的治療靶點(diǎn)，如通過(guò)抑制TGF-β減少腫瘤纖維化的血管緊張素抑制劑氯沙坦。TGF-β抑制劑galunisertib與吉西他濱聯(lián)合使用可提高不可切除胰腺癌患者的總生存率。針對(duì)CAF/纖維相關(guān)分子的小分子抑制劑，包括FGFR、CXCR4、ROCK和FAK，也已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)。盡管做出了廣泛的努力，但由于療效有限，這些藥物都沒(méi)有獲得FDA批準(zhǔn)用于治療PDAC。這種令人沮喪的結(jié)果可能是由于TME內(nèi)CAF種群的內(nèi)在異質(zhì)性。

盡管單細(xì)胞分析已經(jīng)揭示了幾種CAFs亞型，包括炎癥型CAFs (iCAFs)、肌成纖維型CAFs (myCAFs)、抗原遞呈型CAFs (apCAFs)和間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的CAFs，但CAF亞型在PDAC粘連形成中發(fā)揮主要作用仍不清楚。最近，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)的阻斷被證明可以豐富靜止的CAFs并減少粘連增生，提高肝內(nèi)膽管癌小鼠模型的存活率。PlGF是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族的一員，PlGF促進(jìn)腫瘤血管生成，增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲和存活，并刺激小鼠肝纖維化。然而，PlGF在PDAC中的作用尚未明確，因而缺乏有效的PlGF/ vegf靶向癌癥治療藥物。

研究概述

研究人員首先評(píng)估了吉西他濱在使用Pan02細(xì)胞建立的原位PDAC小鼠模型中的療效。與對(duì)照組相比，吉西他濱治療沒(méi)有顯著降低體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤重量。由于腫瘤纖維化通常與PDAC中的化療耐藥性有關(guān)，團(tuán)隊(duì)分析了腫瘤內(nèi)的膠原纖維（主要ECM成分）及其來(lái)源CAFs。通過(guò)雙光子激光的二次諧波(SHG)成像和流式細(xì)胞術(shù)，研究人員確定吉西他濱治療上調(diào)PlGF的表達(dá)，在幾種病理?xiàng)l件下激活成纖維細(xì)胞并促進(jìn)纖維化。

為了探索PlGF在胰腺癌中的意義，研究人員在原位PDAC模型中測(cè)量了其mRNA和蛋白質(zhì)水平，觀察到吉西他濱治療后其mRNA和蛋白水平升高，而VEGF-A水平略有升高。研究人員發(fā)現(xiàn)，PlGF/VEGF-A可以直接激活CAFs產(chǎn)生ECM成分，如膠原蛋白，可能促進(jìn)PDAC的粘連形成。為了進(jìn)一步驗(yàn)證，研究人員分析了PDAC患者的手術(shù)切除的原發(fā)性腫瘤組織，與從原位PDAC小鼠獲得的臨床前數(shù)據(jù)一致，PlGF / VEGF-A，VR1CAF和NRP1CAF的表達(dá)與腫瘤纖維化和PDAC患者預(yù)后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。此外，預(yù)后不良的患者有較高的PIGF/VEGF表達(dá)和表達(dá)PIGF/VEGF受體的CAFs數(shù)量增加，與膠原沉積增強(qiáng)有關(guān)。

團(tuán)隊(duì)還通過(guò)將atezolizumab(抗PD - L1)的單鏈Fv與VEGF- Grab融合，以靶向表達(dá)PD - L1的CAFs，開(kāi)發(fā)了一種多旁位VEGF誘餌受體(Ate-Grab)。Ate-Grab通過(guò)PD - L1定向的PlGF/VEGF阻斷作用在PDAC模型中發(fā)揮抗腫瘤和抗纖維化作用。此外，Ate-Grab與吉西他濱協(xié)同作用可緩解粘連增生。單細(xì)胞RNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)，在Ate-Grab和吉西他濱聯(lián)合治療后，CD141⁺ CAF數(shù)量減少。

研究總結(jié)

總之，在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PDAC化療上調(diào)了胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PlGF)，它直接激活癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)，誘導(dǎo)PDAC中纖維相關(guān)膠原沉積。通過(guò)Ate-Grab誘導(dǎo)的PlGF/VEGF阻斷解除結(jié)締組織增生，并與標(biāo)準(zhǔn)化療結(jié)合有望改善治療效果。此外，確定CD141 CAFs作為Ate-Grab的主要靶點(diǎn)，為開(kāi)發(fā)針對(duì)粘連增生癌癥的有效治療策略提供了機(jī)制基礎(chǔ)。

參考資料：

https://www./articles/s41467-022-33991-6#Abs1

注：本文旨在介紹醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導(dǎo)，請(qǐng)至正規(guī)醫(yī)院就診。