一圖讀懂菌群-腸-腦軸互作（綜述）

Annual Review of Medicine——[13.739]

① 腸-腦-菌群（GBM）通過(guò)免疫、神經(jīng)、內(nèi)分泌等途徑發(fā)生雙向互作；② 內(nèi)感受維持腸腦軸穩(wěn)態(tài)，其信號(hào)異常與腸腦互作障礙相關(guān)；③ 菌群通過(guò)3類(lèi)信號(hào)分子作用于CNS：食物相關(guān)代謝物（如SCFA）、內(nèi)源性分子的代謝物（如次級(jí)膽汁酸、色氨酸代謝產(chǎn)物）、微生物胞壁組分（如LPS）；④ GBM軸信號(hào)需通過(guò)腸屏障和血腦屏障，菌群、炎癥信號(hào)和應(yīng)激等可調(diào)節(jié)其通透性；⑤ IBS存在腸腦互作改變，但菌群作用不明，靶向GBM的療法有飲食干預(yù)、藥物和認(rèn)知行為治療等。

【主編評(píng)語(yǔ)】

Annual Review of Medicine發(fā)表的綜述，從系統(tǒng)的視角介紹了腸-腦-菌群（GBM）軸的互作途徑、信號(hào)分子和屏障，并以腸易激綜合征（IBS）為例回顧了GBM相關(guān)研究進(jìn)展。我們特意將配圖編譯為一圖讀懂，希望能助你長(zhǎng)知識(shí)。（@mildbreeze）

【原文信息】

The Gut–Brain Axis

2021-10-20, doi: 10.1146/annurev-med-042320-014032

Science：腸-腦軸中的炎癥信號(hào)（一圖讀懂）

Science——[47.728]

① 多種免疫細(xì)胞和神經(jīng)等非免疫細(xì)胞形成復(fù)雜互作網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控大腦和腸道的炎癥反應(yīng)；② 腸腦軸中，炎癥信號(hào)經(jīng)系統(tǒng)-體液（腸源炎癥因子、HPA軸）、細(xì)胞免疫（壓力誘導(dǎo)的菌群失調(diào)促進(jìn)免疫細(xì)胞活化、腸道免疫細(xì)胞遷移入腦、菌群相關(guān)代謝物影響大腦免疫細(xì)胞功能）和神經(jīng)（迷走、背根神經(jīng)節(jié)）途徑，雙向傳遞炎癥信號(hào)；③ 自閉癥（母腸→胎腦）、IBD和IBS（迷走神經(jīng)調(diào)控腸巨噬細(xì)胞）、肥胖（腸屏障損傷、菌群失調(diào)促進(jìn)大腦炎癥）等疾病中存在腸腦軸的炎癥?，活化的腸道免疫細(xì)胞進(jìn)入大腦可促進(jìn)多發(fā)性硬化、卒中和帕金森病。

【主編評(píng)語(yǔ)】

Science發(fā)表了由4篇綜述組成的炎癥主題的特刊，包括這篇關(guān)于腸腦軸的文章。這篇綜述中，作者討論了參與腸-腦軸的炎癥信號(hào)傳遞的分子和細(xì)胞機(jī)制，強(qiáng)調(diào)腸道和大腦在炎癥相關(guān)疾病中的相互作用。我們特別將配圖編譯為一圖讀懂，希望能助你長(zhǎng)知識(shí)。（@mildbreeze）

【原文信息】

Signaling inflammation across the gut-brain axis

2021-11-26, doi: 10.1126/science.abi6087

環(huán)境微生物毒素經(jīng)腸腦軸引發(fā)帕金森病

Gut——[23.059]

① 口服微生物神經(jīng)毒素β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA），導(dǎo)致小鼠回腸粘膜菌群改變，使調(diào)節(jié)腸粘膜免疫的分節(jié)絲狀菌大幅減少，伴隨腸道和系統(tǒng)性炎癥增加、腸屏障和黑質(zhì)血腦屏障損傷；② BMAA還靶向中腦線(xiàn)粒體，造成線(xiàn)粒體功能障礙、斷裂和心磷脂暴露，激活神經(jīng)天然免疫；③ BMAA可引起從腸至腦的α突觸核蛋白聚集（可能通過(guò)迷走神經(jīng)）；④ 這些會(huì)促進(jìn)神經(jīng)炎癥，造成黑質(zhì)變性、多巴胺能神經(jīng)元丟失，引起帕金森樣的運(yùn)動(dòng)功能障礙。

【主編評(píng)語(yǔ)】

帕金森病可能始于腸道，由微生物或其毒素引起，促進(jìn)腸道慢性炎癥最終影響大腦。此前研究表明，β-N-甲氨基-L-丙氨酸（BMAA）是一種具有神經(jīng)毒性的環(huán)境微生物毒素，由藍(lán)細(xì)菌產(chǎn)生，可存在于水產(chǎn)食品中，被認(rèn)為是誘發(fā)肌萎縮側(cè)索硬化一帕金森癡呆綜合癥等神經(jīng)退行性疾病的重要環(huán)境因子。Gut近期發(fā)表的一項(xiàng)研究在小鼠中表明，長(zhǎng)期飲食攝入BMAA可引發(fā)一系列的腸道、炎癥和神經(jīng)事件，重現(xiàn)從腸至腦的帕金森病理進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了對(duì)食品中BMAA的監(jiān)測(cè)和控制的重要性。（@mildbreeze）

【原文信息】

Footprints of a microbial toxin from the gut microbiome to mesencephalic mitochondria

2021-11-26, doi: 10.1136/gutjnl-2021-326023

腸道菌群通過(guò)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)小鼠大腦的Aβ淀粉樣變性

Journal of Experimental Medicine——[14.307]

① 斷奶前的APPPS1-21雄性小鼠經(jīng)高劑量抗生素處理7天，可減少Aβ淀粉樣變性、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的斑塊定位形態(tài)、Aβ相關(guān)的退行性變；② 將APPPS1-21小鼠或野生型小鼠的糞菌移植給抗生素處理后的APPPS1-21雄性小鼠，可恢復(fù)上述表型；③ 抗生素處理可顯著改變APPPS1-21雄性小鼠的轉(zhuǎn)錄譜，而糞菌移植可恢復(fù)；④ CSF1R抑制劑可導(dǎo)致小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞缺失，使抗生素處理無(wú)法減少APPPS1-21雄性小鼠的Aβ淀粉樣變性。

【主編評(píng)語(yǔ)】

先前的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用抗生素可誘導(dǎo)APPPS1-21雄性小鼠（阿爾茲海默癥模型）的腸道菌群失調(diào)，并導(dǎo)致β淀粉樣蛋白（Aβ）病理減少及斑塊相關(guān)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的表型變化。Journal of Experimental Medicine上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)抗生素誘導(dǎo)的小鼠大腦Aβ淀粉樣變性減少依賴(lài)于小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。（@aluba）

【原文信息】

Gut microbiota–driven brain Aβ amyloidosis in mice requires microglia

2021-12-02, doi: 10.1084/jem.20200895

菌群相關(guān)代謝物TMA和TMAO對(duì)血腦屏障有相反的調(diào)節(jié)作用

Microbiome——[14.65]

① 對(duì)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞系的體外實(shí)驗(yàn)表明，生理濃度的TMA會(huì)破壞緊密連接、增加血腦屏障（BBB）通透性，而生理濃度的TMAO可增強(qiáng)BBB完整性；② TMAO顯著上調(diào)了4個(gè)BBB相關(guān)基因表達(dá)，其中ANXA1信號(hào)介導(dǎo)了TMAO對(duì)BBB的保護(hù)作用；③ 小鼠中，TMAO處理可短暫增強(qiáng)BBB完整性，抵抗LPS炎癥損傷對(duì)BBB的不良影響，改變大腦基因表達(dá)；④ 長(zhǎng)期低劑量補(bǔ)充TMAO可防止LPS輕度炎癥應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠BBB破壞和記憶障礙，伴隨對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的腦區(qū)選擇性調(diào)節(jié)。

【主編評(píng)語(yǔ)】

腸道菌群和大腦之間的互作，可通過(guò)菌群代謝產(chǎn)物來(lái)介導(dǎo)。源自膳食膽堿和左旋肉堿的?菌群相關(guān)甲胺類(lèi)代謝產(chǎn)物，比如氧化三甲胺（TMAO）及其前體三甲胺（TMA），被認(rèn)為與血管疾病有關(guān)，但它們對(duì)血腦屏障（BBB）的影響尚需研究。Microbiome近期發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)合了細(xì)胞和小鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)生理濃度的TMA和TMAO可直接作用于BBB，對(duì)BBB完整性造成相反的影響，并表明TMAO有助于抵抗炎癥損傷對(duì)BBB和認(rèn)知功能的不良影響。該研究強(qiáng)調(diào)了BBB是腸-腦軸中的一個(gè)關(guān)鍵界面，并拓展了關(guān)于微生物代謝物對(duì)大腦影響的認(rèn)知。（@mildbreeze）

【原文信息】

Regulation of blood-brain barrier integrity by microbiome-associated methylamines and cognition by trimethylamine N-oxide

2021-11-27, doi: 10.1186/s40168-021-01181-z

認(rèn)知行為療法通過(guò)腦-腸軸干預(yù)IBS

Microbiome——[14.65]

① 納入34名腸易激綜合征（IBS）患者的接受認(rèn)知行為療法（CBT）前后的糞便樣本；② 與非應(yīng)答者相比，CBT應(yīng)答者的基線(xiàn)糞便5-羥色胺水平增加，并且表現(xiàn)為肉毒桿菌增加、擬桿菌屬減少；③ 微生物組預(yù)測(cè)CBT響應(yīng)精度較高；④ 隨著CBT的干預(yù)，應(yīng)答者表現(xiàn)出感知運(yùn)動(dòng)、腦干等區(qū)域的功能連接性下降、腦白質(zhì)完整性改變等，并且腦部的這些變化與擬桿菌豐度增加等微生物變化有關(guān)；⑤ 因此，微生物外圍信號(hào)可以調(diào)節(jié)CBT影響的中樞過(guò)程進(jìn)而產(chǎn)生IBS腹部癥狀。

【主編評(píng)語(yǔ)】

消化道和腦部雙向信號(hào)對(duì)IBS均產(chǎn)生影響。最近的一項(xiàng)84名接受認(rèn)知行為療法（CBT）的腸易激綜合征（IBS）患者的雙親隨機(jī)、對(duì)照、平行研究，發(fā)現(xiàn)CBT可持續(xù)改善其胃腸道癥狀。本文基于其中34名CBT患者的糞便樣本，探究了微生物在CBT干預(yù)IBS過(guò)程的作用，以及其中腦腸軸的改變。研究結(jié)果顯示，CBT響應(yīng)與腦部網(wǎng)絡(luò)和腸道微生物的協(xié)同改變有關(guān)。（@Bingbing）

【原文信息】

Cognitive behavioral therapy for irritable bowel syndrome induces bidirectional alterations in the brain-gut-microbiome axis associated with gastrointestinal symptom improvement

2021-11-30, doi: 10.1186/s40168-021-01188-6

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)：多組學(xué)分析揭示腸炎患者焦慮抑郁行為與菌群的關(guān)系

Gut Microbes——[10.245]

① 納入129例潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者 (抑郁/非抑郁或焦慮/非焦慮)+111例非UC患者(抑郁焦慮或健康)，多組學(xué)分析UC中抑郁/焦慮與菌群的關(guān)系；② 過(guò)半U(xiǎn)C患者焦慮/抑郁，菌群多樣性較低，乳桿菌和腸球菌屬增加，普氏菌和毛螺菌屬減少。四環(huán)素生物合成和維生素B6代謝下調(diào)；③ 其血清2-脫氧-D-核糖、L-哌啶酸及多種免疫球蛋白減少，相關(guān)菌群、代謝物及蛋白間緊密相關(guān)；④ 給予2-脫氧-D-核糖和L-哌啶酸可降低結(jié)腸炎小鼠抑郁樣行為并改善其炎癥反應(yīng)。

【主編評(píng)語(yǔ)】

這是剛剛發(fā)表在Gut Microbes上的南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院陳玉根、施國(guó)平、朱磊及其團(tuán)隊(duì)的一份工作。利用多組學(xué)聯(lián)合分析，揭示了在活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者中抑郁焦慮與腸道菌群的關(guān)系。值得注意的是，抑郁/焦慮UC患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂，菌株之間的共生或拮抗關(guān)系減弱。（@好雨）

【原文信息】

Depression and anxiety in patients with active ulcerative colitis: crosstalk of gut microbiota, metabolomics and proteomics

2021-11-21, doi: 10.1080/19490976.2021.1987779

腸道菌群與腦網(wǎng)絡(luò)連接之間的多變量關(guān)聯(lián)模式

Gut Microbes——[10.245]

① 納入58名健康女性，進(jìn)行腦核磁共振成像和糞便菌群分析，通過(guò)大腦連接的獨(dú)立成分分析（LICA），研究腸道菌群和4個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)連接間的多變量關(guān)聯(lián)模式，得到10個(gè)獨(dú)立成分；② 分析同時(shí)涉及大腦連接和菌群相對(duì)豐度的4個(gè)成分，揭示出不同腦網(wǎng)絡(luò)和細(xì)菌類(lèi)群的差異性貢獻(xiàn)，以及腦網(wǎng)絡(luò)與特定細(xì)菌豐度的關(guān)聯(lián)；③ 其中，普氏菌屬的豐度與所有腦網(wǎng)絡(luò)都相關(guān)，雙歧桿菌屬的豐度則與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）和額頂注意網(wǎng)絡(luò)（FPN）相關(guān)。

【主編評(píng)語(yǔ)】

Gut Microbes近期發(fā)表研究，首次探索了健康人的腸道菌群與腦網(wǎng)絡(luò)連接間的多變量關(guān)聯(lián)模式，為未來(lái)研究奠定基礎(chǔ)。（@mildbreeze）

【原文信息】

Multivariate associative patterns between the gut microbiota and large-scale brain network connectivity

2021-12-02, doi: 10.1080/19490976.2021.2006586

Nature：小腦是抑制食欲的關(guān)鍵

Nature——[49.962]

① 對(duì)遺傳性多食癥患者和小鼠的分析發(fā)現(xiàn)，外側(cè)小腦深部核團(tuán)DCN神經(jīng)元對(duì)食物做出反應(yīng)；② DCN前部外側(cè)亞核aDCN-Lat神經(jīng)元的激活減少小鼠的進(jìn)食，且不導(dǎo)致補(bǔ)償性進(jìn)食效應(yīng)；③ 激活aDCN-Lat區(qū)域表達(dá)Spp1,Miat和Crhr1的I類(lèi)谷氨酸能神經(jīng)元可以顯著抑制動(dòng)物食物攝取；④ aDCN-Lat神經(jīng)元的激活抑制小丘腦弓狀核饑餓敏感的AgRP營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元；⑤ aDCN-Lat神經(jīng)元的激活提高腹側(cè)紋狀體多巴胺基礎(chǔ)水平，從而抑制VTA-DA神經(jīng)元的敏感性，抑制食物攝取。

【主編評(píng)語(yǔ)】

肥胖是目前全球面臨的重要健康問(wèn)題之一。通過(guò)限制食物攝取會(huì)顯著影響機(jī)體代謝的穩(wěn)態(tài)，而用藥物針對(duì)后腦和下丘腦調(diào)控食物攝取神經(jīng)回路干預(yù)并不能有效的維持減肥的效果，提示人腦中可能存在其他對(duì)于食物的攝取的調(diào)控機(jī)制。但具體涉及到哪些神經(jīng)元，機(jī)制如何并不清楚。近期一篇發(fā)表在Nature的研究工作，通過(guò)逆轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方法，從一種患者缺乏飽腹感的遺傳性疾病，普拉德-威利綜合征出發(fā)，通過(guò)解剖學(xué)、分子學(xué)和功能學(xué)的研究方法發(fā)現(xiàn)小腦中前部深層小腦核（aDCN）中具有一個(gè)顯著影響飽腹感的神經(jīng)元集合。這些神經(jīng)元受進(jìn)食或者營(yíng)養(yǎng)元素激活，通過(guò)增加紋狀體多巴胺水平終止食物攝入。但該過(guò)程并不會(huì)導(dǎo)致代謝產(chǎn)生代償性變化。這一新的、保守的食物攝取調(diào)控神經(jīng)元集合，可作為重要的靶點(diǎn)用于臨床飲食管理。（@Zhonghua）

【原文信息】

Reverse-translational identification of a cerebellar satiation network

2021-11-17, doi: 10.1038/s41586-021-04143-5

Cell子刊：飽腹神經(jīng)信號(hào)經(jīng)腸腦軸抑制果蠅過(guò)度進(jìn)食

Neuron——[17.173]

① 表達(dá)利尿激素44（DH44，一種神經(jīng)肽）的神經(jīng)元是果蠅的營(yíng)養(yǎng)傳感器，但只在饑餓時(shí)活動(dòng)；② 鑒定出抑制DH44神經(jīng)元的2個(gè)外周飽腹信號(hào)：由機(jī)械感受通道Piezo介導(dǎo)的攝食后嗉囊（果蠅類(lèi)似胃的器官）擴(kuò)張，以及腹腔神經(jīng)索（VNC）中響應(yīng)體內(nèi)葡萄糖水平升高的神經(jīng)介肽/Hugin分泌神經(jīng)元；③ 一部分DH44神經(jīng)元表達(dá)Piezo并投射到嗉囊；④ 在DH44神經(jīng)元中敲低piezo，或者沉默VNC中的Hugin神經(jīng)元，能刺激DH44神經(jīng)元活性、促進(jìn)飽腹果蠅攝食。

【主編評(píng)語(yǔ)】

營(yíng)養(yǎng)傳感器使動(dòng)物能夠識(shí)別富含特定營(yíng)養(yǎng)素的食物。利尿激素44（DH44）神經(jīng)元是果蠅的營(yíng)養(yǎng)傳感器，能幫助果蠅檢測(cè)糖類(lèi)，在饑餓期間活動(dòng)。然而，DH44神經(jīng)元的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚。Neuron發(fā)表的這項(xiàng)研究對(duì)此進(jìn)行了探索，鑒定出兩種不同的飽腹感信號(hào)，在進(jìn)食狀態(tài)下通過(guò)腸腦軸的神經(jīng)機(jī)制，抑制果蠅的DH44神經(jīng)元，從而抑制對(duì)糖的過(guò)度攝入。（@mildbreeze）

【原文信息】

Periphery signals generated by Piezo-mediated stomach stretch and Neuromedin-mediated glucose load regulate the Drosophila brain nutrient sensor

2021-05-19, doi: 10.1016/j.neuron.2021.04.028