Cell：飲食組成及進(jìn)食節(jié)律調(diào)控小腸菌群、免疫及屏障功能

Cell——[38.637]

① 小腸上皮細(xì)胞（SIEC）的轉(zhuǎn)錄組及MHCII表達(dá)呈現(xiàn)由進(jìn)食介導(dǎo)的晝夜震蕩特征；② 改變小鼠的進(jìn)食節(jié)律（擾亂腸道生物鐘、限時(shí)進(jìn)食、延遲進(jìn)食）或飲食組成（高脂飲食）影響SIEC的MHCII表達(dá)節(jié)律；③ 這種調(diào)控作用依賴于小腸菌群，小腸菌群通過接觸依賴性方式誘導(dǎo)SIEC的MHCII表達(dá)；④ SIEC的MHCII表達(dá)調(diào)控CD4 IL-10 上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞比例及小腸上皮屏障通透性的節(jié)律性變化；⑤ 時(shí)差可破壞上述飲食-菌群-免疫軸，惡化小鼠的克羅恩病樣腸炎。

【主編評(píng)語】

在一天的24小時(shí)里，小腸暴露于不同的食物及菌群抗原中，但仍維持免疫穩(wěn)態(tài)，在遺傳易感性個(gè)體中，這一平衡的破壞可能導(dǎo)致克羅恩病。Cell最新發(fā)表了來自以色列魏茨曼科學(xué)研究所Eran Elinav團(tuán)隊(duì)和Hagit Shapiro團(tuán)隊(duì)的最新合作研究，發(fā)現(xiàn)飲食組成及進(jìn)食節(jié)律可通過調(diào)控小腸菌群的周期性變化，介導(dǎo)小腸上皮細(xì)胞（SIEC）中的MHCII表達(dá)的晝夜震蕩，從而影響小腸的IL-10分泌及上皮屏障功能的節(jié)律。破壞上述飲食-菌群-SIEC MHCII-IL-10-上皮屏障軸的節(jié)律可惡化小鼠的克羅恩病樣腸炎，對(duì)該軸的調(diào)控或可作為未來克羅恩病干預(yù)的潛在策略。（@szx）

【原文信息】

Diet Diurnally Regulates Small Intestinal Microbiome-Epithelial-Immune Homeostasis and Enteritis

2020-09-03, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.027

Cell：對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)的單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)了什么？

Cell——[38.637]

① 開發(fā)2種方法，可對(duì)成年小鼠和人的腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）進(jìn)行單核RNA測(cè)序；② 分析小鼠腸道~119萬個(gè)細(xì)胞核，獲得5068個(gè)回腸 結(jié)腸神經(jīng)元，鑒定出21個(gè)神經(jīng)元亞群和3個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)亞群；③ ENS基因表達(dá)受生物節(jié)律和所處腸段的影響，CNS疾病相關(guān)基因在ENS中隨衰老而表達(dá)升高；④ 分析~44萬個(gè)人結(jié)腸細(xì)胞核，獲得1445個(gè)神經(jīng)元，與小鼠的結(jié)腸神經(jīng)元亞群存在一致和差異；⑤ 鑒定出ENS與上皮、間質(zhì)和免疫細(xì)胞之間的潛在互作；⑥ 人ENS中表達(dá)與腸道和腸外疾病相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因。

【主編評(píng)語】

盡管腸神經(jīng)元數(shù)量稀少（比如在結(jié)腸中，神經(jīng)元在結(jié)腸細(xì)胞總數(shù)中只占不到1%），腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）對(duì)腸道功能起到重要的調(diào)控作用。但由于技術(shù)限制，這些神經(jīng)元難以從組織中分離出來，導(dǎo)致人們一直缺乏對(duì)ENS分子特征的系統(tǒng)性研究。Cell最新上線來自美國(guó)Broad Institute的研究，開發(fā)了兩種可用于對(duì)ENS和其它組織進(jìn)行單細(xì)胞核RNA測(cè)序的方法（RAISIN RNA-seq和MIRACL-seq），并用這些方法分析了小鼠和人體腸道中的160萬個(gè)細(xì)胞及其中的6513個(gè)腸神經(jīng)元，揭示了腸神經(jīng)元的非凡的多樣性。該研究鑒定出幾十個(gè)神經(jīng)元亞群，揭示了不同因素（年齡、物種、生物節(jié)律、所處腸段等）對(duì)ENS的組成和基因表達(dá)的影響，以及腸神經(jīng)與其它腸道細(xì)胞之間的潛在互作，并為腸神經(jīng)元通過神經(jīng)-免疫互作機(jī)制參與腸道和腸外疾病提供了新證據(jù)。（@mildbreeze）

【原文信息】

The Human and Mouse Enteric Nervous System at Single-Cell Resolution

2020-09-03, doi: 10.1016/j.cell.2020.08.003

吲哚逆轉(zhuǎn)衰老期間的結(jié)腸上皮杯狀細(xì)胞減少

PNAS——[9.412]

① 隨著小鼠的衰老，腸道上皮的細(xì)胞組成發(fā)生變化，結(jié)腸中的杯狀細(xì)胞比例降低；② 在幼年（8-12周齡）或老年（22-24月齡）小鼠中，定殖可分泌吲哚及吲哚衍生物的細(xì)菌或口服補(bǔ)充吲哚-3-甲醛，均可增加腸道上皮細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)杯狀細(xì)胞分化；③ 機(jī)制上，吲哚通過作用于芳香烴受體（AHR）以增加IL-10的表達(dá)，從而誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞分化，而該作用并不依賴于I型IFN或IL-22信號(hào)。

【主編評(píng)語】

腸道菌群通過分泌吲哚等因子調(diào)控腸道上皮對(duì)應(yīng)激的敏感性，并通過激活I(lǐng)L-22及I型IFN信號(hào)通路促進(jìn)上皮修復(fù)。來自PNAS上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，發(fā)現(xiàn)吲哚及其衍生物可通過作用于芳香烴受體，以促進(jìn)IL-10的表達(dá)，從而誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞分化，以逆轉(zhuǎn)小鼠衰老期間結(jié)腸上皮的杯狀細(xì)胞減少。該研究結(jié)果提示，在衰老過程中，腸道共生菌群產(chǎn)生的吲哚可抑制腸道屏障完整性的下降及衰老導(dǎo)致的系統(tǒng)性炎癥。（@szx）

【原文信息】

Indoles from the commensal microbiota act via the AHR and IL-10 to tune the cellular composition of the colonic epithelium during aging

2020-08-17, doi: 10.1073/pnas.2003004117

具有抑癌作用的腸道菌群代謝產(chǎn)物——吲哚丙酸

Cancers——[6.126]

① 吲哚丙酸（IPA）可抑制小鼠4T1移植瘤生長(zhǎng)；② IPA抑制4T1細(xì)胞增殖、增加細(xì)胞氧化應(yīng)激和細(xì)胞能量壓力，并減少癌癥干細(xì)胞數(shù)量，但對(duì)正常人類原代成纖維細(xì)胞無細(xì)胞毒性；③ IPA誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和抗腫瘤作用由活性組分產(chǎn)物介導(dǎo)；④ IPA通過芳基烴受體（AHR）和孕烷X受體（PXR）發(fā)揮作用；⑤ 在乳腺癌早期，腸道微生物組的微生物吲哚生物合成受到抑制；⑥ 細(xì)菌吲哚生物合成酶的表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量有關(guān)。

【主編評(píng)語】

腸道微生物群的致癌轉(zhuǎn)化可能會(huì)增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。微生物組分泌的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制代謝物可抑制癌細(xì)胞增殖、移動(dòng)和轉(zhuǎn)移。最新發(fā)表在Cancers的研究證明，細(xì)菌色氨酸代謝物吲哚丙酸（IPA）具有抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的特性，可在體內(nèi)外抑制乳腺癌發(fā)展。（@楂小夭）

【原文信息】

Indolepropionic Acid, a Metabolite of the Microbiome, Has Cytostatic Properties in Breast Cancer by Activating AHR and PXR Receptors and Inducing Oxidative Stress

2020-09-25, doi: 10.3390/cancers12092411

腸道菌群變化可預(yù)測(cè)結(jié)腸炎小鼠模型的發(fā)病

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology——[7.076]

① IL-10 KO母鼠分為2組，其中一組使用抗生素處理以誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)，另一組作為對(duì)照；② 相比于對(duì)照組后代，抗生素處理后的母鼠的后代的腸道細(xì)菌組及真菌組均發(fā)生顯著變化，并與菌群功能的變化（氨?；?tRNA生物合成、ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等）相關(guān)；③ 在抗生素處理后的IL-10 KO母鼠的后代中，部分小鼠發(fā)展出結(jié)腸炎；④ 在發(fā)展出結(jié)腸炎的小鼠及未發(fā)展出結(jié)腸炎的小鼠之間，氮代謝等腸道菌群功能有顯著差異，且這些差異發(fā)生在結(jié)腸炎發(fā)病之前。

【主編評(píng)語】

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，利用IL-10 KO小鼠作為結(jié)腸炎模型，對(duì)比了發(fā)展出結(jié)腸炎的小鼠及未發(fā)展出結(jié)腸炎的小鼠的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸炎發(fā)病之前，即可觀察到兩組小鼠的腸道菌群功能（尤其是氮代謝通路）差異。（@szx）

【原文信息】

Metagenomic alterations in gut microbiota precede and predict onset of colitis in the IL10 gene-deficient murine model

2020-08-20, doi: 10.1016/j.jcmgh.2020.08.008

多發(fā)性硬化患者的隨病情進(jìn)展的腸道菌群功能變化

PNAS——[9.412]

① 納入62名RRMS患者、15名SPMS患者及55名健康對(duì)照，對(duì)糞便菌群及代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析；② MS患者糞便菌群中的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌顯著減少；③ 與對(duì)照相比，RRMS患者糞便菌群中的丙酸鹽及丁酸鹽生物合成通路的相對(duì)豐度顯著降低，糞便丙酸鹽及丁酸鹽水平也顯著降低；④ 相比于RRMS患者，SPMS患者糞便菌群中的DNA錯(cuò)配修復(fù)相關(guān)菌群基因顯著增加，半胱氨酸過硫化物/半胱氨酸的比值顯著升高，提示其腸道中的氧化應(yīng)激增加。

【主編評(píng)語】

多發(fā)性硬化（MS）的起始階段通常為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS），晚期發(fā)展為繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）。來自PNAS上發(fā)表的一項(xiàng)最新研究，對(duì)比分析了健康對(duì)照、RRMS患者與SPMS患者的糞便菌群及代謝產(chǎn)物的差異，發(fā)現(xiàn)RRMS患者的菌群丙酸鹽及丁酸鹽生物合成通路顯著減少，而SPMS患者的菌群DNA錯(cuò)配修復(fù)及氧化顯著增加。（@szx）

【原文信息】

Alterations of the gut ecological and functional microenvironment in different stages of multiple sclerosis

2020-08-24, doi: 10.1073/pnas.2011703117

輕度認(rèn)知障礙患者的腸道真菌特征

EBioMedicine——[5.736]

① 納入11名MCI患者及6名CN老年人，隨機(jī)分別先后進(jìn)行6周的MMKD或AHAD干預(yù)；② MCI患者的腸道真菌群中，物種多樣性更低，核盤菌科等5種菌科及葡萄孢屬等4種菌屬的豐度較高，Meyerozyma的豐度較低；③ 在2組之間，特定真菌分類群與阿爾茲海默癥標(biāo)志物及腸道細(xì)菌的關(guān)聯(lián)不同；④ MMKD顯著增加了傘菌屬及Mrakia屬，而減少了酵母菌屬及麥角菌屬；⑤ MMKD顯著增加了MCI患者的腸道真菌多樣性，且對(duì)MCI患者或CN受試者的腸道真菌組成的影響存在差異。

【主編評(píng)語】

來自EBioMedicine上發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)，在11名輕度認(rèn)知障礙（MCI）及6名認(rèn)知正常（CN）老年人中，對(duì)比鑒定了腸道真菌多樣性及組成的差異，并發(fā)現(xiàn)腸道真菌與腸道細(xì)菌及阿爾茲海默癥標(biāo)志物之間的關(guān)聯(lián)在2組之間有所差異。對(duì)所有受試者隨機(jī)先后進(jìn)行6周的改良地中海生酮飲食（MMKD）或美國(guó)心臟協(xié)會(huì)飲食（AHAD）干預(yù)，發(fā)現(xiàn)MMKD對(duì)2組受試者的腸道真菌多樣性及組成的影響有所不同。（@szx）

【原文信息】

Gut mycobiome and its interaction with diet, gut bacteria and alzheimer's disease markers in subjects with mild cognitive impairment: A pilot study

2020-09-27, doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102950

Nature Reviews：糞菌移植治療艱難梭菌感染的機(jī)制與藥理學(xué)

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[29.848]

① 糞菌移植的藥劑學(xué)評(píng)估重點(diǎn)為制劑（供體篩選、臨床檢測(cè)、制備工藝、長(zhǎng)期儲(chǔ)存等）與遞送方式（內(nèi)鏡下遞送、口服膠囊等）；② 糞菌移植的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估重點(diǎn)為：基于測(cè)序及生物信息學(xué)手段，定量分析供體菌群在移植后的初期定殖及長(zhǎng)期持留；③ 在糞菌移植的藥效動(dòng)力學(xué)評(píng)估中，需關(guān)注移植后的新菌群的局部及全身效應(yīng)；④ 另外，還需關(guān)注糞菌移植的毒性（包括抗生素耐藥基因、細(xì)菌易位等）、是否影響其它藥物的吸收代謝、糞菌移植與飲食的互作。

【主編評(píng)語】

糞菌移植可治愈約90%的復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上發(fā)表的一篇Perspectives，詳細(xì)討論了在糞菌移植產(chǎn)品的監(jiān)管審批中，需要關(guān)注的藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)評(píng)估的各項(xiàng)重點(diǎn)。（@szx）

【原文信息】

Faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile: mechanisms and pharmacology

2020-08-25, doi: 10.1038/s41575-020-0350-4

腸道菌群與腸道Th細(xì)胞的互作（綜述）

Mucosal Immunology——[6.726]

① 腸道菌群定殖誘導(dǎo)腸道Th細(xì)胞應(yīng)答，提供信號(hào)導(dǎo)致原始T細(xì)胞分化為Tbet Th1、GATA3 Th2、RoR-γt Th17、FOXP3 Treg和BCL-6 Tfh等各類Th細(xì)胞；② 腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、膽汁酸、葉酸、多糖A、色氨酸代謝產(chǎn)物等通過與不同亞群CD4 T細(xì)胞上表達(dá)的相應(yīng)受體結(jié)合以發(fā)揮生理作用；③ 不同的細(xì)菌物種/菌株個(gè)體或組合可通過不同機(jī)制，調(diào)控不同亞群的腸道CD4 T細(xì)胞；④ 腸道菌群誘導(dǎo)的CD4 T細(xì)胞在癌癥的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療中起調(diào)控作用。

【主編評(píng)語】

Mucosal Immunology上發(fā)表的一篇綜述文章，詳細(xì)介紹了腸道菌群直接或通過代謝產(chǎn)物間接調(diào)控腸道輔助性T（Th）細(xì)胞應(yīng)答的機(jī)制，并討論了菌群-Th細(xì)胞的互作在各類疾病中（自身免疫疾病、腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等）的作用。（@szx）

【原文信息】

Microbial modulation of intestinal T helper cell responses and implications for disease and therapy

2020-08-13, doi: 10.1038/s41385-020-00335-w