【原】根治阿爾茨海默??？eLife：酸化細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，可清除淀粉樣蛋白

醫(yī)諾維 2021-11-01

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阿爾茨海默癥（AD），俗稱“老年癡呆癥”，全球約有5000萬癡呆癥病例，每年新增約有1000萬例，在中國(guó)，有上千萬患者，位居全球第一。盡管科學(xué)界在阿爾茨海默癥上投入了許多精力，但目前仍然沒有十分有效的治療方案來預(yù)防或治愈阿爾茨海默癥。

近日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中的研究人員在" eLife "期刊發(fā)表了一篇題為" NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load "的研究論文。

該研究表明，使用基因技術(shù)關(guān)閉NHE6基因時(shí)，腦細(xì)胞內(nèi)的pH值會(huì)酸化，可以消除阿爾茨海默病小鼠模型中淀粉樣蛋白斑塊的形成，阻止了淀粉樣蛋白的聚集。

早期的研究表明，晚發(fā)性阿爾茨海默病最重要的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是載脂蛋白（ApoE4），這是一種參與哺乳動(dòng)物脂肪代謝的蛋白質(zhì)的三種變體之一。

在人類中，與最常見的變異體ApoE3相比，攜帶ApoE4變體的老年癡呆癥的平均發(fā)病年齡減少了幾年，而更罕見的ApoE2似乎對(duì)這種疾病有保護(hù)作用。

這三種變體在結(jié)構(gòu)上非常相似，與ApoE2相比，ApoE3含有一個(gè)氨基酸取代，這導(dǎo)致該蛋白具有更高的正電荷。ApoE4變異體含有兩個(gè)氨基酸替代物，該蛋白具有最高的正電荷。

在該研究中，研究人專注于負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)分類、回收再利用或通過細(xì)胞內(nèi)部將蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)饺苊阁w的細(xì)胞器。早期的研究表明，與攜帶其他兩種載脂蛋白變體的人和動(dòng)物相比，攜帶ApoE4基因的人和動(dòng)物的細(xì)胞器會(huì)擴(kuò)大。

研究人員用基因改造的小鼠來模擬阿爾茨海默氏癥并產(chǎn)生人類形式的ApoE4和淀粉樣β蛋白，他們發(fā)現(xiàn)，正是因?yàn)锳poE4上的正電荷，才導(dǎo)致這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞器中的聚集，ApoE4的電荷與內(nèi)體內(nèi)部環(huán)境的電荷相匹配。

然而，這種聚集阻止了這些細(xì)胞器繼續(xù)在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸、再循環(huán)或幫助處理其他蛋白質(zhì)，包括淀粉樣β蛋白。

當(dāng)研究人員使用基因技術(shù)來關(guān)閉一個(gè)叫做NHE6的基因時(shí)，發(fā)現(xiàn)ApoE4的負(fù)作用被消除了，并且蛋白質(zhì)在細(xì)胞中無障礙地運(yùn)輸。NHE6作為內(nèi)體的pH調(diào)節(jié)器，通過它生產(chǎn)的蛋白質(zhì)，將酸性質(zhì)子交換成鈉離子。

當(dāng)研究人員關(guān)閉NHE6基因，它就不再產(chǎn)生調(diào)節(jié)pH的蛋白質(zhì)，細(xì)胞器內(nèi)很快變得更加酸性，而這種生化變化阻止了淀粉樣β的聚集。