Illustration of how pH imbalance inside endosomes may contribute to Alzheimer's disease.Credit: Hari Prasad

這項新研究發(fā)表在6月26日的《PNAS》上，題目為“Amyloid clearance defect in ApoE4 astrocytes is reversed by epigenetic correction of endosomal pH”。

星形膠質(zhì)細胞在神經(jīng)元之間清除淀粉樣β蛋白，但如果清除過程出錯，淀粉樣蛋白堆積在神經(jīng)元周圍，導(dǎo)致形成典型的淀粉樣蛋白斑塊和神經(jīng)細胞退化，這是阿爾茨海默癥記憶破壞的標志。

HDAC抑制劑是美國FDA批準用于治療血癌的藥物，但并不用于阿爾茨海默癥。大多數(shù)HDAC抑制劑不能跨越血腦屏障，這是對直接使用藥物治療大腦疾病的重大挑戰(zhàn)?？茖W家們說，他們正在計劃進行更多的實驗，以確定HDAC抑制劑是否對阿爾茨海默癥患者的星形膠質(zhì)細胞有類似的效果，并且設(shè)計出能夠跨越障礙的HDAC抑制劑。

“當阿爾茨海默癥被診斷出來時，大部分的神經(jīng)已經(jīng)損傷，想逆轉(zhuǎn)該病的進展已經(jīng)太遲了?！蓖ㄓ嵶髡?、約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的生理學教授Rajini Rao博士說，“這就是為什么我們需要關(guān)注最早的病理癥狀或阿爾茨海默癥的標志，早在認知能力下降前，核內(nèi)體的生物學和化學變化是一個重要的因素?！?/p>

約20年前，約翰霍普金斯大學和紐約大學的科學家們發(fā)現(xiàn)，細胞內(nèi)具有運載功能的核內(nèi)體，在阿爾茨海默癥患者的腦細胞中，體積更大，也更豐富。Rao說，這暗示了核內(nèi)體的潛在問題，它可能導(dǎo)致淀粉樣蛋白在神經(jīng)元周圍積聚。

為了完成運載功能，核內(nèi)體利用伴生蛋白質(zhì)與特定的物質(zhì)結(jié)合，將它們從細胞的表面帶回來。這種結(jié)合是否發(fā)生以及如何發(fā)生，取決于核內(nèi)體內(nèi)適當?shù)膒H值，即酸度和堿度的微妙平衡，使核內(nèi)體漂浮在表面并滑回細胞內(nèi)。

嵌入在核內(nèi)體膜的蛋白質(zhì)被稱為質(zhì)子，在核內(nèi)體中進進出出。核內(nèi)體內(nèi)部的質(zhì)子數(shù)決定了它的ph值。當核內(nèi)體偏酸時，物質(zhì)就被困在細胞內(nèi)。當核內(nèi)體偏堿性時，物質(zhì)停留在細胞表面。

為了確定pH值失衡是否發(fā)生在阿爾茨海默癥中，第一作者、約翰霍普金斯大學的研究生Hari Prasad通過比較15個阿爾茨海默癥患者和12個正常人的大腦數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)10個最常被下調(diào)的基因與細胞中的質(zhì)子流有關(guān)。在另一組大腦組織樣本中，96人患有阿爾茨海默癥，82人無病，在核內(nèi)體中質(zhì)子梭的基因（被稱為NHE6）表達，與正常大腦相比，在阿爾茨海默癥患者中大約低了50%。

為了在不破壞星形膠質(zhì)細胞的情況下測量內(nèi)體的pH值平衡，Prasad和Rao使用了pH值敏感的探針，這些探針被核內(nèi)體吸收，并根據(jù)pH值發(fā)出光。他們發(fā)現(xiàn)，含有阿爾茨海默癥基因變異的小鼠細胞比沒有基因變異的細胞具有更多的酸性核內(nèi)體。

Rao說：“如果沒有正常運作的NHE6，核內(nèi)體就會變得太酸，在星形膠質(zhì)細胞內(nèi)停留，無法清除淀粉樣蛋白?！?/p>

雖然NHE6的變化很可能會隨著時間的推移發(fā)生在那些患有散發(fā)性阿爾茨海默癥的人身上，但NHE6突變的人在嬰兒時期就會出現(xiàn)Christianson綜合征，并且出現(xiàn)大腦快速退化。

Prasad和Rao還發(fā)現(xiàn)一種叫做LRP1的蛋白質(zhì)，它在星形膠質(zhì)細胞外提取淀粉樣蛋白，并將其輸送到核內(nèi)體，在實驗室培養(yǎng)的小鼠星形膠質(zhì)細胞中，有一半是由一種叫做APOE4的人類基因變異而成的，通常與阿爾茨海默癥有關(guān)。

為了尋找恢復(fù)NHE6功能的方法，Prasad檢索了酵母研究的數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑能增加酵母中NHE6基因的表達。這種基因在不同物種中非常相似，包括蒼蠅、老鼠和人類。

Prasad和Rao在用APOE4基因變異的小鼠星形膠質(zhì)細胞培養(yǎng)液中測試了九種HDAC抑制劑。廣譜HDAC抑制劑將NHE6表達增加到與沒有阿爾茨海默癥基因變異小鼠的星形膠質(zhì)細胞相關(guān)的水平。他們還發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑糾正了內(nèi)體中的pH值失衡，并將LRP1恢復(fù)到星形膠質(zhì)細胞表面，從而有效地清除了淀粉樣蛋白。

責編：風鈴