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UT Southwestern 研究人員的一項研究發(fā)現(xiàn)，改變部分腦細胞的生物化學可以消除阿爾茨海默病小鼠模型中淀粉樣蛋白斑塊的形成。發(fā)表在eLife 上的這一發(fā)現(xiàn)可能最終會導致治療預防人類記憶力劫持的情況。“我們設想，有朝一日，作用于我們在這些小鼠中抑制的相同蛋白質(zhì)的藥物可能在阿爾茨海默病中發(fā)揮類似他汀類藥物在心臟病中的作用，有助于防止病情發(fā)展，”醫(yī)學博士、醫(yī)學博士 Joachim Herz 說。UTSW 的分子遺傳學、神經(jīng)病學和神經(jīng)科學。Herz 博士領(lǐng)導了這項研究，研究生 Connie Wong 是共同主要作者。近 600 萬美國人患有阿爾茨海默病，其中絕大多數(shù)人在 65 歲以后出現(xiàn)晚發(fā)型。阿爾茨海默病的特點是腦細胞受到由稱為淀粉樣蛋白 β 的蛋白質(zhì)構(gòu)成的細胞外斑塊和由異常形式構(gòu)成的細胞內(nèi)纏結(jié)困擾的腦細胞一種叫做 tau 的蛋白質(zhì)。盡管該疾病的病因尚不明確，但科學家們早就知道晚發(fā)性阿爾茨海默病最重要的遺傳風險因素是載脂蛋白 E4 (ApoE4)，這是一種參與哺乳動物脂肪代謝的蛋白質(zhì)的三種變體之一。在人類中，與最常見的 ApoE3 變體相比，ApoE4 變體使阿爾茨海默病的平均發(fā)病年齡降低了幾年，而較少見的 ApoE2 似乎對這種疾病具有保護作用。三個版本的 ApoE 在結(jié)構(gòu)上非常相似，Wong 女士解釋說：與 ApoE2 相比，ApoE3 包含一個氨基酸取代，導致該蛋白質(zhì)具有更多的正電荷。ApoE4 變體包含兩個氨基酸取代，導致三種形式的 ApoE 蛋白中最高的正電荷。這些差異影響遲發(fā)性阿爾茨海默病風險的機制尚不清楚。在他們的新研究中，Herz 博士、Wong 女士和他們的同事專注于早期內(nèi)體，這些細胞器負責對蛋白質(zhì)進行分類、回收再利用，或?qū)⑺鼈兺ㄟ^細胞內(nèi)部運輸?shù)椒Q為溶酶體的細胞垃圾堆。先前的研究表明，與攜帶其他兩種 ApoE 變體的人和動物相比，攜帶 ApoE4 的人和動物的早期內(nèi)體增大。研究人員使用模擬阿爾茨海默病并產(chǎn)生人類形式的 ApoE4 和淀粉樣蛋白 β 的轉(zhuǎn)基因小鼠，表明 ApoE4 上的正電荷導致這種蛋白質(zhì)在早期內(nèi)體內(nèi)聚集，因為 ApoE4 的電荷與內(nèi)體內(nèi)環(huán)境的電荷相匹配。這種結(jié)塊阻止這些細胞器繼續(xù)通過細胞運輸、回收或幫助處理其他蛋白質(zhì)，包括淀粉樣蛋白 β。然而，當研究人員使用遺傳技術(shù)關(guān)閉腦細胞中一個叫做NHE6的基因時，他們發(fā)現(xiàn) ApoE4 的負面影響被消除了，并且蛋白質(zhì)可以不受阻礙地通過細胞運輸。NHE6產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)，作為內(nèi)體的 pH 調(diào)節(jié)劑，將酸性質(zhì)子交換為鈉離子。當研究人員關(guān)閉NHE6基因，從細胞中去除其蛋白質(zhì)時，早期的內(nèi)體迅速變得更加酸性，這種生化變化似乎阻止了淀粉樣蛋白 β 的聚集。“抑制NHE6產(chǎn)生與 ApoE2 相同的保護作用，我們希望這種作用最終可以用藥物復制，”Wong 女士說。Story Source: Materials provided by UT Southwestern Medical Center. Note: Content may be edited for style and length.
Journal Reference: Theresa Pohlkamp, Xunde Xian, Connie H Wong, Murat S Durakoglugil, Gordon Chandler Werthmann, Takaomi C Saido, Bret M Evers, Charles L White, Jade Connor, Robert E Hammer, Joachim Herz. NHE6 depletion corrects ApoE4-mediated synaptic impairments and reduces amyloid plaque load. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.72034
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