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正性肌力藥物在臨床中應(yīng)用廣泛。常見(jiàn)的正性肌力藥物有哪些？臨床應(yīng)用中又該如何選擇？在第 32 屆長(zhǎng)城心臟病學(xué)大會(huì)學(xué)術(shù)會(huì)議上，來(lái)自山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科的季曉平教授就該問(wèn)題進(jìn)行精彩分享！ 1 正性肌力藥物異同點(diǎn) 會(huì)議開(kāi)始季曉平教授提到常見(jiàn)正性肌力藥物按照其作用靶點(diǎn)分為以下四類： · I 類：增加細(xì)胞內(nèi)的 cAMP 濃度（兒茶酚胺類/磷酸二酯酶抑制劑）； · II 類：影響離子泵和離子通道（洋地黃類）； · III 類：增加收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性，或增加鈣離子的釋放（左西孟旦）； · IV 類：通過(guò)以上多種機(jī)制作用的藥物。 圖 1. 常見(jiàn)正性肌力藥物（圖源：講者 PPT 截圖） 季曉平教授依次就各類正性肌力藥物的藥理作用及相關(guān)研究進(jìn)行詳細(xì)講解： 01. 洋地黃類 洋地黃類藥物主要包括：地高辛、毛花甙丙（西地蘭）、毒毛花甙 K，是傳統(tǒng)、老牌的正性肌力藥物，目前依然應(yīng)用于心力衰竭的治療。 其正性肌力的作用機(jī)制是通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜 Na?-K?-ATP 酶活性，阻止 Na? 自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，提高細(xì)胞內(nèi) Na? 水平，使得 Na?-Ca2? 交換趨于活躍，增加 Ca2? 內(nèi)流，從而增加心肌收縮力。  圖 2. 洋地黃類藥物作用機(jī)制示意圖（圖源講者 PPT 截圖） 洋地黃相關(guān)研究 · Dig 試驗(yàn) 多項(xiàng)薈萃分析研究顯示，地高辛對(duì)全因死亡率的影響為中性，即地高辛不增加心衰患者的死亡率。此外，地高辛還可以減少心血管或心衰惡化的再住院率，患者的生活質(zhì)量同樣也得到了改善。 · 2020 RATE-AF 試驗(yàn) 永久性房顫患者的心室率控制，地高辛優(yōu)于 β 受體阻滯劑。 季曉平教授特別提到洋地黃類藥物在使用時(shí)應(yīng)注意其局限性。 洋地黃類藥物作用在一定范圍有效，達(dá)到閾值后，盲目增加劑量無(wú)益，且治療窗窄，安全范圍窄（中毒劑量與有效劑量相近，地高辛的有效血藥濃度為 0.5～0.9 μg/L，≥ 1.2 μg/L 死亡風(fēng)險(xiǎn)高）； 此外，洋地黃類藥物個(gè)體差異大，影響血藥濃度的因素多，包括劑量、年齡、脂肪存儲(chǔ)、血清白蛋白、腎功能降低等；另外還應(yīng)注意其不良反應(yīng)。 02. 兒茶酚胺類 兒茶酚胺類藥物通過(guò)與 β-腎上腺素能受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸腺苷（ATP）生成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），增加細(xì)胞內(nèi) cAMP 水平，刺激鈣離子從心肌細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)中釋放，從而發(fā)揮正性肌力作用。 多巴酚丁胺和腎上腺素是最常用的兩種影響心肌收縮力的兒茶酚胺類藥物，它們有正性肌力和正時(shí)作用（使心率加快），能增加心肌耗氧量。這兩種藥物半衰期很短，需要連續(xù)靜脈輸注給藥。 圖 3. 兒茶酚胺類藥物作用機(jī)制示意圖（圖源講者 PPT 截圖） 兒茶酚胺類相關(guān)研究 · 2013 年 ROSE AHF 臨床試驗(yàn) 結(jié)果顯示，針對(duì)急性心力衰竭合并腎功能不全，在標(biāo)準(zhǔn)化治療同時(shí)，低劑量多巴胺與安慰劑相比，對(duì)于改善充血狀態(tài)、腎功能及預(yù)后無(wú)顯著差異。 · 多巴胺中等劑量 [ 3～10 μg/（kg · min）] 具有 β-腎上腺素能受體激動(dòng)劑的作用，發(fā)揮其正性肌力和正性頻率作用，同時(shí)會(huì)升高肺動(dòng)脈楔壓，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放并抑制其再攝取。 · 多巴胺高劑量 [ 10～20 μg/（kg · min）] 作用于 α-腎上腺素能受體，具有收縮外周血管的作用，增加心臟的后負(fù)荷。 · FIRST 臨床試驗(yàn) 結(jié)果顯示重度心衰患者持續(xù)靜脈滴注多巴酚丁胺會(huì)使病死率增加，多巴酚丁胺的應(yīng)用與生存率的下降及不良預(yù)后有關(guān)。 鑒于以上研究結(jié)果，季曉平教授建議多巴胺多用于急性心力衰竭合并心源性休克或低血壓的患者，且對(duì)于心力衰竭的患者多應(yīng)用中等劑量，避免長(zhǎng)期使用。 多巴酚丁胺多用于不伴低血壓的急性心力衰竭和難治性低心排的患者，可改善心力衰竭患者的臨床癥狀。 03. 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑類代表藥物為米力農(nóng)，通過(guò)抑制磷酸二酯酶 III，阻斷 cAMP 降解，從而增加 cAMP 水平，刺激鈣離子釋放，增加心肌收縮功能。 在血管平滑肌細(xì)胞，cAMP 增多，可導(dǎo)致血管平滑肌舒張，有明顯的血管擴(kuò)張效應(yīng)。 磷酸二酯酶 III 抑制劑顯著降低心臟充盈壓和肺血管阻力，后者使米力農(nóng)特別適用于合并有肺動(dòng)脈高壓患者的治療。 磷酸二酯酶 III 抑制劑獨(dú)立于腎上腺素能受體而發(fā)揮作用，可避免 β-受體下調(diào)導(dǎo)致的個(gè)體敏感性下降，因此這類藥物適合與 β-受體阻滯劑聯(lián)用。 圖 4. 磷酸二酯酶抑制劑藥物作用機(jī)制示意圖（圖源講者 PPT 截圖） 磷酸二酯酶抑制劑相關(guān)研究 · Athanasios Tsiouris 回顧性分析 米力農(nóng)可以改善慢性心力衰竭預(yù)后，無(wú)法改善慢性心衰急性加重患者死亡率。 · OPTIME-CHF 研究 949 例慢性心力衰竭急性加重患者接受米力農(nóng)試驗(yàn)與安慰劑比較，結(jié)果使用米力農(nóng)的患者沒(méi)有進(jìn)一步獲益，反而引起更多并發(fā)癥，如新發(fā)房顫、持續(xù)低血壓，全因死亡率并無(wú)獲益。 04. 左西孟旦 季曉平教授首先對(duì)于左西孟旦的藥理作用及分子靶點(diǎn)進(jìn)行講解，提到： 傳統(tǒng)正性肌力藥物在缺血代償方面增加細(xì)胞能量需求和心肌耗氧，并可能產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)速或心律失常等不良反應(yīng)。 而左西孟旦通過(guò) Ca2? 增敏機(jī)制發(fā)揮作用，不會(huì)產(chǎn)生同種程度的不良反應(yīng)，且在缺血狀態(tài)下可能具有一定程度的抗休克效應(yīng)，使其在急性心衰應(yīng)用中較傳統(tǒng)正性肌力藥物更具優(yōu)勢(shì)。  圖 5. 左西孟旦藥理作用及分子靶點(diǎn)（圖源講者 PPT 截圖） 圖 6. 左西孟旦藥物作用機(jī)制示意圖（圖源講者 PPT 截圖） 左西孟旦相關(guān)研究 · ALARM-HF 急性心衰全球登記注冊(cè)調(diào)查 顯示：與傳統(tǒng)正性肌力藥物比較，左西孟旦顯著降低心衰患者住院死亡率。 · LIDO 研究 結(jié)果表明相較于多巴酚丁胺，左西孟旦顯著降低患者死亡率，且相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率減低。  圖 7. LIDO 研究結(jié)果示意圖（圖源講者 PPT 截圖） · LION-HEART 研究 證實(shí)門(mén)診晚期心衰患者間斷重復(fù)輸注左西孟旦，可顯著降低 NT-proBNP 水平，減少住院率，降低全因死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，改善健康相關(guān)生活質(zhì)量，并且左西孟旦治療期間安全性及耐受性良好。  圖 8. LION-HEART 研究結(jié)果示意圖（圖源講者 PPT 截圖） 2 正性肌力藥物在指南中的地位？ 季曉平教授就正性肌力藥物在各指南中的地位進(jìn)行講解，其中主要分為洋地黃類正性肌力藥物和非洋地黃類正性肌力藥物兩大類。 01. 洋地黃類藥物 心衰 · 應(yīng)用了利尿劑、ACEI/ARB/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β 受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑后，仍持續(xù)有癥狀的心衰患者（LVEF ≤ 45%）可使用地高辛（IIa，B）； · 心衰癥狀嚴(yán)重的 HFrEF 患者可考慮使用地高辛降低心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（IIa，B）。 房顫 · 地高辛可用于房顫患者的心室率控制（I，B）。 心衰合并房顫 · NYHA 心功能 I～I(xiàn)II 級(jí)的心衰合并房顫患者，若應(yīng)用 β 受體阻滯劑效果不佳或不能耐受或存在禁忌時(shí)，可考慮應(yīng)用地高辛控制心室率（IIa，B）； · NYHA 心功能 IV 級(jí)的心衰患者合并房顫時(shí)，可考慮靜脈應(yīng)用洋地黃類藥物控制心室率（IIa，B）； · 急性心衰合并房顫（心室率 ＞ 110 次/分）的患者可首選靜脈洋地黃類藥物控制心室率（IIa，C）。 02. 非洋地黃類正性肌力藥物 · 2016 ESC 急慢性心衰診斷與治療指南推薦，短期使用靜脈注射的正性肌力藥物可以用于低血壓（收縮壓 ＜ 90 mmHg）和/或組織器官低灌注的急性心衰患者，來(lái)提高心輸出量、血壓和血流灌注（IIb，C）； 若非該條件的患者則出于安全考慮不推薦使用（II，A）。 · 2020 年 ECS 急性心肌梗死合并心源性休克診斷與治療指南沿用了 2016 ESC 指南的推薦。 · 2018 年中國(guó)心力衰竭指南推薦，在急性心衰中正性肌力藥物適用于低血壓（收縮壓 ＜ 90 mmHg）和/或組織器官低灌注的患者（IIb，C）。 · 難治性終末期心衰可考慮靜脈滴注正性肌力藥物和血管擴(kuò)張藥，作為姑息療法短期（3～5 d）治療，以緩解癥狀（IIa，C）。 3 正性肌力藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí) 2019 年來(lái)自 21 個(gè)國(guó)家的專家在雅典舉行小組會(huì)議，提出正性肌力藥物使用的專家共識(shí)，旨在解決急性心力衰竭和晚期心力衰竭患者中正性肌力藥物的使用問(wèn)題，季曉平教授就該專家共識(shí)進(jìn)行相關(guān)講解。  圖 9. 正性肌力藥物臨床應(yīng)用專家共識(shí)（圖源講者 PPT 截圖） 季教授總結(jié)使用正性肌力藥物有三大主要步驟，包括： ① 識(shí)別合適的患者（即患者是否真正需要正性肌力藥物？）  圖 10. 使用正性肌力藥物合適的患者標(biāo)準(zhǔn)（圖源講者 PPT 截圖） ② 選擇合適的正性肌力藥物 不同臨床情況下，正性肌力藥物的選擇不同：  圖 11. 合適的正性肌力藥物的選擇（圖源講者 PPT 截圖） ③ 確定停藥時(shí)機(jī) 一旦病情穩(wěn)定后，及時(shí)停用正性肌力藥物： 圖 12. 病情穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)（圖源講者 PPT 截圖） 會(huì)議的最后，季曉平教授強(qiáng)調(diào)正性肌力藥物使用的五點(diǎn)注意事項(xiàng)： · 血壓降低伴低心排血量或低灌注時(shí)應(yīng)盡早使用； · 當(dāng)器官灌注恢復(fù)和（或）淤血減輕時(shí)則應(yīng)盡快停用； · 藥物劑量和滴注速度應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)作調(diào)整，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療； · 血壓正常、無(wú)器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用； · 因低血容量或其他可糾正因素導(dǎo)致的低血壓患者，需先去除這些因素再權(quán)衡使用。 心血管時(shí)間 丁香園旗下公眾號(hào)，更懂中國(guó)心血管醫(yī)生。前沿、用藥、指南、病例一網(wǎng)打盡，輕松玩轉(zhuǎn)心內(nèi)科。 998篇原創(chuàng)內(nèi)容 公眾號(hào) |
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