在2017中國國際心力衰竭大會(CIHFC)暨中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會年會上，來自西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科的白玲教授為我們帶來了“急性心力衰竭正性肌力藥物的應(yīng)用 ”的精彩報(bào)告。
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在2017中國國際心力衰竭大會(CIHFC)暨中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會年會上，來自西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科的白玲教授為我們帶來了“急性心力衰竭正性肌力藥物的應(yīng)用 ”的精彩報(bào)告。 一、概述 急性心衰的搶救與治療首先要達(dá)到穩(wěn)定血液動(dòng)力學(xué)狀況的即刻目標(biāo)；改善遠(yuǎn)期預(yù)后 贏得治療時(shí)機(jī)，能夠讓醫(yī)生做出更充分的準(zhǔn)備和綜合性治療方案 正性肌力藥物的種類及在心衰治療中的地位 【洋地黃類正性肌力藥物（Ⅱa,C） 非洋地黃類正性肌力藥物】 ◆β腎上腺素激動(dòng)劑：多巴胺 、多巴酚丁胺 (Ⅱa,C) ◆磷酸二酯酶抑制劑：米力農(nóng) (Ⅱb,C) ◆細(xì)胞內(nèi)鈣離子增敏劑 ：左西孟旦 (Ⅱa,B) 2014中國心力衰竭指南---急性心衰治療流程 ◆低血壓、低心排所致低灌注的癥狀和體征 ◆磷酸二酯酶抑制劑或左西孟旦可用于Β受體阻滯劑所致低血壓、低灌注 二、正性肌力藥物的種類及在心衰治療中的地位 01 洋地黃類 【洋地黃類正性肌力藥物（Ⅱa,C） 】 ◆1997年發(fā)表的DIG試驗(yàn) ：地高辛確能縮短因心衰加重而入院的住院時(shí)間，但因心衰惡化而死亡發(fā)生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以總死亡率兩組同 ◆PROVED試驗(yàn)和RADIANCE試驗(yàn)結(jié)果顯示：地高辛能改善癥狀和心功能， 對總死亡率的影響為中性 【DIG 研究 】 1991-1993年，美國和加拿大302個(gè)醫(yī)療中心。隨機(jī)雙盲、安慰劑對照。入選：竇性心律、EF小于45%的慢性心衰患者，基礎(chǔ)治療是利尿劑和ACEI。 一級終點(diǎn)是總死亡率；二級終點(diǎn)是心血管原因的死亡、心衰惡化死亡、心衰惡化住院、其它原因的住院（地高辛中毒） DIG研究結(jié)果（1991-1993） [1] 6800例，平均隨訪37個(gè)月，總死亡率兩組無差別（地高辛組和安慰劑組分別為34.8%和35.1%）
地高辛的使用：血藥濃度決定療效和安全性 [2]
洋地黃在心力衰竭時(shí)的應(yīng)用要點(diǎn)： ◆地高辛應(yīng)用的目的在于改善收縮性心力衰竭患者的臨床狀況，應(yīng)與利尿劑、ACE抑制劑和?-受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用。 ◆地高辛也可用于伴有快速心室率的心房顫動(dòng)患者。 ◆地高辛沒有明顯的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而不主張?jiān)缙趹?yīng)用。不推薦應(yīng)用于NYHA心功能I級患者。 ◆與傳統(tǒng)觀念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反應(yīng)主要見于大劑量時(shí)，但大劑量對治療心力衰竭并不需要。 02 β受體激動(dòng)劑 多巴胺(dopamine) 及多巴酚丁胺(dobutamine)
多巴胺 多巴胺是合成去甲基腎上腺素的前體 ◆ <3μg·kg-1·min-1時(shí),> 使腎動(dòng)脈擴(kuò)張,腎血流濾過率增加、有利尿作用。 ◆ 3～5μg· kg-1·min -1時(shí), 興奮β1受體,增加心肌收縮力和心輸出量,降低外圍阻力。 ◆ >5μg·kg-1·min-1時(shí), 主要興奮α和β1 受體, 心輸出量增加,動(dòng)、靜脈收縮,外圍阻力加大,血壓上升。 【適用于】 [3] ◆難治性、終末期心衰 ◆低血壓或少尿的心衰 ◆心源性休克 ◆心臟手術(shù)時(shí)及手術(shù)后急性心衰 連續(xù)使用4-7天后可產(chǎn)生耐受性 多巴酚丁胺 ◆多巴酚丁胺為人工合成的兒茶酚胺類藥物,有較強(qiáng)的正性肌力作用。 ◆ 藥理作用:選擇性β1 受體激動(dòng)劑,對β2受體及α受體作用較弱。 ◆靜注速度 2.5 ～ 10μg·kg-1·min-1， 可使心力衰竭患者心肌收縮力加強(qiáng),心輸出量增加;左室充盈壓下降,肺毛細(xì)血管楔嵌壓和血管外周阻力下降 ◆多巴酚丁胺 ：通過直接增強(qiáng)心肌正性肌力作用而改善左室功能,故對低心排且左心室充盈壓高的患者療效要優(yōu)于多巴胺 ◆多巴胺 ：有增加左室充盈壓及增加平均動(dòng)脈壓的作用,故對低心排血量伴明顯血壓偏低的患者，作用優(yōu)于多巴酚丁胺。 03 磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)
米力農(nóng)的血流動(dòng)力學(xué)作用 【血流動(dòng)力學(xué)作用：】 ◆ 1、 通過減少cAMP降解而增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP，發(fā)揮正性肌力作用。 ◆ 2、擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降低外周血管阻力和左心室后負(fù)荷 ◆ 3、擴(kuò)張肺動(dòng)脈，降低右心室后負(fù)荷。 【常規(guī)劑量時(shí)改善血流動(dòng)力學(xué)的效果】 CI ↑24%～42%、PCWP ↓24% ～33%、外周血管阻力 ↓24% ～33%增加心輸出量，改善外周灌注，緩解臨床癥狀。 【該效應(yīng)呈劑量依賴性】基礎(chǔ)血流動(dòng)力學(xué)狀況越差，改善越明顯 米力農(nóng)的循證醫(yī)學(xué)研究 The PROMISE Study 長期口服米力農(nóng)，增加慢性心衰患者的死亡率
多（28個(gè)）中心，隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，1088 例 NYHAⅢ/Ⅳ級心衰患者 每日口服米力農(nóng)40mg 21個(gè)月 短期靜脈應(yīng)用米力農(nóng)并不增加死亡率 [4] 重度心衰(NYHA III or IV) ：n=951,隨機(jī)雙盲安慰劑試驗(yàn) ◆米力農(nóng)： 靜脈0.5 μg /kg /min 48h (n=477),；安慰劑：n=472 ◆中位隨訪：60 d；60-day mortality (10.3% vs 8.9%; P=0.41) ◆結(jié)論：短期靜脈應(yīng)用米力農(nóng)并不增加死亡率。 米力農(nóng)與多巴酚丁胺治療終末期心衰患者預(yù)后對比
米力農(nóng)不增加心肌耗氧量 [5]
米力農(nóng)治療AMI后AHF [6]
米力農(nóng)顯著改善心功能 [7]
米力農(nóng)顯著改善左室舒張末期內(nèi)徑 米力農(nóng)對血壓、頻發(fā)室早及心律失常的影響與安慰劑組相當(dāng)
Meta分析結(jié)論 對于急性心梗后并發(fā)急性心衰患者的治療 米力農(nóng)是安全有效的 米力農(nóng)臨床適應(yīng)癥 ◆外科術(shù)后低心排綜合癥 ◆慢性心衰急性惡化時(shí)可做短期輔助治療 ◆肺動(dòng)脈高壓（PH）合并右心功能不全 ◆急性心肌梗死后心力衰竭 04 左西孟旦的作用機(jī)制
左西孟旦作用機(jī)制小結(jié)
◆Ca2+增敏作用-增加心肌收縮力 ◆ ATP敏感性K+通道開放作用-血管擴(kuò)張 ◆ 輕度抑制磷酸二酯酶作用 左西孟旦Ca2+增敏作用為Ca2+ 濃度依賴性 ◆當(dāng)收縮期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高時(shí), 此藥與cTnC結(jié)合，而當(dāng)舒張期Ca2+濃度下降時(shí)，藥物從cTnC上解離下來， 即所謂“選擇性收縮期Ca2+增敏作用”，因此其在增加心肌收縮力的同時(shí)不影響舒張功能 ◆增加心肌收縮力的同時(shí)不影響細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，因此，左西孟旦不引起因細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載導(dǎo)致的心律失常 ◆不需要增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)能，因而不引起心肌耗氧量增加和交感神經(jīng)激活 LIDO 研究：一級終點(diǎn) [8] LIDO研究——左西孟旦提高患者長期生存率顯著高于多巴酚丁胺組
LIDO研究——左西孟旦提高患者長期生存率
LIDO研究：安全性良好
CASINO試驗(yàn)
◆600例急性失代償性低心排心衰的患者隨機(jī)比較左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰劑的療效， ◆主要終點(diǎn)為死亡和因心衰惡化再住院。 ◆結(jié)束6個(gè)月時(shí)，左西孟旦299例明顯獲益。死亡率左西孟旦 15.3%，多巴酚丁胺 24.7%，安慰劑組 39.6% （P <> RUSSLAN研究左西孟旦治療急性心肌梗死患者合并左心衰竭 [9]
LevoRep研究
Levo-Rep研究重復(fù)輸注左西孟旦治療進(jìn)展性心衰
薈萃分析重復(fù)使用左西孟旦顯著降低死亡率 [10]
間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦的適應(yīng)癥
三、左西孟旦改善遠(yuǎn)期預(yù)后？ 左西孟旦對預(yù)后最新薈萃分析 [11] ◆所有患者（5項(xiàng)薈萃分析，降低死亡率20%） ◆急性心衰（5項(xiàng)薈萃分析，降低死亡率） ◆慢性進(jìn)展性心衰間斷重復(fù)應(yīng)用（4項(xiàng)薈萃分析，顯著降低死亡率） ◆外科手術(shù)（10項(xiàng)薈萃分析，顯著降低死亡率） ◆膿毒癥（1項(xiàng)薈萃分析，顯著降低死亡率） 左西孟旦對死亡影響最新薈萃分析 ◆結(jié)果： ◆不考慮臨床情況和對比藥物，所有的薈萃分析結(jié)果都顯示了左西孟旦對降低死亡率的有益作用，22/25項(xiàng)薈萃分析顯著降低死亡率；3/25項(xiàng)薈萃分析死亡率有減低趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 左西孟旦的臨床研究 ◆左西孟旦在歐美國家應(yīng)用十年余，能改善失代償性急性心衰癥狀及血液動(dòng)力學(xué)，不增加死亡率 ◆作為第一個(gè)被指南推薦的鈣離子增敏劑，是心衰藥物治療中的一個(gè)重要選擇
正性肌力藥物使用的注意事項(xiàng) ◆1.是否用藥不能僅依賴1、2 次血壓測量的數(shù)值，必須綜合評價(jià)臨床狀況，如是否伴組織低灌注的表現(xiàn)； ◆2.血壓降低伴低CO 或低灌注時(shí)應(yīng)盡早使用，而當(dāng)器官灌注恢復(fù)和（或）循環(huán)淤血減輕時(shí)則應(yīng)盡快停用； ◆ 3.藥物的劑量和靜脈滴注速度應(yīng)根據(jù)患者的臨床反應(yīng)作調(diào)整，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化的治療； ◆4.血壓正常而無器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用 [1]N Engl J Med 1997; 336, 525–533 [2]JAMA 2003;289:871-878 [3]MERIT-HF, AHA nov 98 [4]OPTIME-CHF 研究 [5]J Am CON Curdiol 7, 1107-1113 ( 1986) [6]Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2015, 117, 186–194. [7]Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2015, 117, 186–194. [8]Lancet 2002; 360: 196–202 [9]Eur Heart J,2002;23:1422-14322 [10]Meta-analysis: reduction in mortality rates using repetitive levosimendan therapy [11]Pollesello P, et al. International Journal of Cardiology. 2016, 209: 77–83 專家簡介
白玲，女，醫(yī)學(xué)博士、碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，從事心血管專業(yè)工作21年。擅長疑難心力衰竭患者病因診斷、長期隨訪治療和心血管急、危、重癥的救治。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會心血管分會第九屆委員會心力衰竭學(xué)組委員、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會第一屆血管脈絡(luò)病專業(yè)委員會委員、陜西省醫(yī)學(xué)會心血管內(nèi)科分會第5、6、7屆委員會秘書兼委員、中國醫(yī)師協(xié)會重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會心臟重癥委員會委員、海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會心臟重癥專家委員會委員。
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