兒童過(guò)敏性疾病主要包括變應(yīng)性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、支氣管哮喘、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、變應(yīng)性胃腸炎等，近年發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。2006年世界變態(tài)反應(yīng)組織公布了在33個(gè)國(guó)家進(jìn)行的過(guò)敏性疾病流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)果顯示這些國(guó)家的13.9億人口中，約22％患有不同種類的過(guò)敏性疾病。過(guò)敏是一個(gè)動(dòng)態(tài)發(fā)展的過(guò)程，有學(xué)者稱這個(gè)現(xiàn)象為過(guò)敏歷程，嬰幼兒以食物過(guò)敏和特應(yīng)性皮炎為主，隨著年齡增長(zhǎng)，變應(yīng)性鼻炎、支氣管哮喘等疾病逐漸占主要地位。

也有學(xué)者認(rèn)為，在不同人群中，過(guò)敏性疾病的發(fā)生順序可能不同，例如特應(yīng)性皮炎和哮喘可同時(shí)存在于過(guò)敏的最早階段，提示在過(guò)敏性疾病的發(fā)展過(guò)程中，除過(guò)敏歷程外，可能存在不同的疾病表型。

一、腸道菌群生物學(xué)意義

既往認(rèn)為胎兒時(shí)期腸道是無(wú)菌的，然而近期有研究發(fā)現(xiàn)，健康新生兒其母親孕期羊水、胎盤、胎膜及臍血中也有細(xì)菌存在。生后數(shù)小時(shí)各種菌群開始按一定順序在腸道定植，在大約3歲時(shí)形成與健康成人類似的穩(wěn)定菌群。健康成人腸道棲息著約1014個(gè)細(xì)菌，主要分布于結(jié)腸，其中可采用分子生物學(xué)技術(shù)鑒定的有1000～1150種。出生后2～3年是腸道菌群建立和達(dá)到平衡的重要時(shí)期，分娩方式、雙胎或多胎的出生順序、喂養(yǎng)方式、環(huán)境因素和應(yīng)用抗生素等均可影響生命早期腸道菌群的建立，腸道菌群建立以后是相對(duì)穩(wěn)定的，但也受抗生素等外部因素的影響而變化。

二、過(guò)敏性疾病的發(fā)生機(jī)制

過(guò)敏性疾病的發(fā)生取決于遺傳和環(huán)境兩種因素，人類基因表型不可能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生明顯變異，故認(rèn)為環(huán)境因素對(duì)于近年來(lái)過(guò)敏性疾病發(fā)病率增高更為重要。經(jīng)典的“衛(wèi)生假說(shuō)”認(rèn)為，生命早期細(xì)菌、病毒、寄生蟲等微生物的暴露減少，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)發(fā)育異常，進(jìn)而增加了患過(guò)敏性疾病的可能性。“Thl／Th2細(xì)胞功能失衡”是“衛(wèi)生假說(shuō)”的免疫學(xué)基礎(chǔ)（Th：輔助性T細(xì)胞）。細(xì)菌和病毒感染引發(fā)的自然免疫可以誘導(dǎo)Th1型細(xì)胞因子的釋放，胎兒及出生時(shí)免疫反應(yīng)表現(xiàn)為Th2型優(yōu)勢(shì)，隨著生后環(huán)境中抗原的刺激，免疫反應(yīng)逐漸向Th1型轉(zhuǎn)化，達(dá)到“Th1／Th2平衡”。由于公共及個(gè)人衛(wèi)生條件不斷改善，“過(guò)度衛(wèi)生”的環(huán)境使得嬰幼兒受環(huán)境中抗原刺激的機(jī)會(huì)減少，造成機(jī)體免疫反應(yīng)向Th2偏移，Th2細(xì)胞分泌的IL-4、IL-5和IL-13等細(xì)胞因子增高，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgE和嗜酸性粒細(xì)胞活化、增殖，釋放各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的發(fā)病率增加。并非所有微生物的暴露對(duì)過(guò)敏性疾病都有保護(hù)作用，例如，呼吸道合胞病毒、人類偏肺病毒等一些呼吸道病毒感染對(duì)哮喘無(wú)保護(hù)作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Th2介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病和Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾?。ㄈ?/span>1型糖尿病）發(fā)病率都呈上升趨勢(shì)，不能完全用“Thl／Th2平衡”學(xué)說(shuō)來(lái)解釋上述現(xiàn)象。

生命早期抗原暴露減少，除導(dǎo)致“Th1／Th2平衡”偏移外，也延緩了免疫耐受的形成，這一機(jī)制在過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用。有研究者提出“菌群學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為工業(yè)化國(guó)家中抗生素使用和飲食變化引起腸道菌群紊亂，進(jìn)雨影響菌群介導(dǎo)的黏膜免疫耐受，導(dǎo)致變應(yīng)性氣道疾病的發(fā)病率增加。

Rook和Brunet提出了“老朋友假說(shuō)”，其中的“老朋友”指哺乳動(dòng)物在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期進(jìn)化后體內(nèi)存活下來(lái)的相對(duì)無(wú)害的微生物，這些微生物被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別為無(wú)害，并對(duì)調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（regulatory dendriticcells，regulatory DC）的成熟起關(guān)鍵作用，后者通過(guò)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和IL-1O促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的分化，使“老朋友”免受宿主免疫系統(tǒng)的殺滅，同時(shí)宿主對(duì)自身細(xì)胞、腸內(nèi)容物、過(guò)敏原等產(chǎn)生耐受。一旦“老朋友”缺乏，自身細(xì)胞、腸內(nèi)容物、過(guò)敏原等將與宿主發(fā)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的發(fā)生。Thl7是最近發(fā)現(xiàn)的CD4+效應(yīng)T細(xì)胞的亞群，能分泌IL-17、IL-21、IL-22、IL-26和TNF-α等多種細(xì)胞因子，在過(guò)敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中也起到重要作用。IL－17誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子IL－8，進(jìn)而募集中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，另外，IL－17可能對(duì)哮喘患者氣道腺體高分泌、氣道高反應(yīng)性及氣道重塑起作用。皮膚屏障的損害對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)生也起到一定作用。表皮層受損導(dǎo)致皮膚通透性增加，致使外源性抗原由皮膚進(jìn)入，經(jīng)表皮層朗格漢斯細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的呈遞，促發(fā)局部和全身的免疫反應(yīng)，最終可導(dǎo)致過(guò)敏性疾病的發(fā)生。近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示，角質(zhì)纖絲聚集蛋白（filaggrin，FLG）基因功能缺失性突變是導(dǎo)致濕疹和濕疹相關(guān)的過(guò)敏性氣道疾病的高危因素。

三、腸道菌群與過(guò)敏性疾病的流行病學(xué)研究

早期經(jīng)典的隊(duì)列研究表明，過(guò)敏性疾病患兒和健康兒童腸道菌群組成存在顯著差異，且腸道菌群紊亂先于過(guò)敏性疾病的發(fā)生。一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)24例愛(ài)沙尼亞兒童和20例瑞典兒童分別于生后5～6日齡、1月齡、6月齡、12月齡進(jìn)行菌群測(cè)定，并隨訪受試兒童2歲內(nèi)過(guò)敏性疾病發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)日后出現(xiàn)過(guò)敏性疾病的患兒，其1月齡時(shí)腸球菌減少，3月齡時(shí)梭菌增高，6月齡時(shí)金黃色葡萄球菌增高，1年內(nèi)多次測(cè)定雙歧桿菌計(jì)數(shù)均偏低。這項(xiàng)研究表明，在過(guò)敏性疾病出現(xiàn)癥狀之前，腸道菌群紊亂已經(jīng)存在，而非繼發(fā)現(xiàn)象。Penders等統(tǒng)計(jì)了數(shù)項(xiàng)觀察性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，梭菌屬、腸桿菌科、鏈球菌屬可增加過(guò)敏性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)過(guò)敏性疾病有明確促進(jìn)或預(yù)防作用的菌種。近期一項(xiàng)采用分子生物學(xué)方法的研究表明，出生后第1個(gè)月腸道菌群多樣性的減少與變應(yīng)性濕疹的發(fā)生有關(guān)，然而，在過(guò)敏性疾病的發(fā)展過(guò)程中，整體菌群多樣性的減少和特殊菌種的缺失相比，何者起更重要的作用仍需進(jìn)一步研究。

四、益生菌對(duì)過(guò)敏性疾病的預(yù)防和治療作用

世界衛(wèi)生組織定義益生菌為給予一定數(shù)量、能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物。早期認(rèn)為其作用主要是調(diào)節(jié)腸道菌群的構(gòu)成，近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可調(diào)控DC、自然殺傷細(xì)胞（NK cell）和Treg的功能。益生菌可黏附在腸上皮細(xì)胞表面并被派氏淋巴結(jié)捕獲，進(jìn)而直接調(diào)控DC的增殖和活化。益生菌可刺激mDC產(chǎn)生TNF－α和IL－6，促進(jìn)機(jī)體免疫反應(yīng)向Thl型轉(zhuǎn)化，成熟DC還可通過(guò)分泌IL－12和IL-15誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞毒作用。益生菌還可通過(guò)誘導(dǎo)Th1、Th3和Tr1類型的細(xì)胞因子起到減緩過(guò)敏反應(yīng)的作用。孕婦和哺乳母親服用乳酸桿菌，可以增加母乳中Trl類型細(xì)胞因子和TGF－β的含量。此外，益生菌能夠通過(guò)增加上皮緊密連接蛋白，抑制上皮細(xì)胞凋亡，增加黏蛋白和sIgA的產(chǎn)生，促進(jìn)抗生物肽的產(chǎn)生，與病原體競(jìng)爭(zhēng)黏附等作用，維持腸道黏膜屏障功能。

最近挪威一項(xiàng)包含40614例樣本的大規(guī)模隊(duì)列研究表明，母親孕期服用含益生菌乳制品的兒童，其3歲時(shí)過(guò)敏性濕疹、結(jié)膜炎的發(fā)病率較對(duì)照組降低，但哮喘的發(fā)病率無(wú)顯著差異。然而，與此結(jié)果不同的是，至少有17項(xiàng)研究認(rèn)為，益生菌對(duì)過(guò)敏性疾病的初級(jí)預(yù)防效果不確定，關(guān)于使用益生菌的劑量、最適給藥時(shí)間、用藥療程等尚有很多疑問(wèn)。

世界變態(tài)反應(yīng)組織認(rèn)為，益生菌在治療或預(yù)防過(guò)敏性疾病方面尚無(wú)明確作用，沒(méi)有一種或一類益生菌已被證實(shí)對(duì)過(guò)敏性疾病的防治有效，尚需進(jìn)一步流行病學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、基因組學(xué)和臨床研究探索。本文轉(zhuǎn)自搜狐號(hào)：《進(jìn)擊了營(yíng)養(yǎng)師》

資料來(lái)源：

王超穎（綜述），吳良霞（審校）．腸道菌群與兒童過(guò)敏性疾病．國(guó)際兒科學(xué)雜志，2015，42（3）：261-64．