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糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，高血糖則是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。長期存在的高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙。 糖尿病患者的心血管疾病主要包括動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和心力衰竭，其中 ASCVD 包括冠心病、腦血管疾病和周圍血管疾病，糖尿病患者的心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因。 糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，每年糖尿病的患者均應(yīng)該進(jìn)行心血管危險(xiǎn)因素的篩查，包括：超重與肥胖、高血壓、血脂紊亂、吸煙、冠心病家族史、CKD、白蛋白尿等。 存在心血管危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇對(duì)心血管有保護(hù)因素的 SGLT-2 抑制劑及 GLP-1 RA 啟動(dòng)治療。 2 型糖尿病（T2DM）基本以大血管受損為主，大血管病變也是 T2DM 患者最主要的死因，包括嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和心力衰竭。 既往指南推薦，優(yōu)先以二甲雙胍作為 T2DM 患者最優(yōu)先的降糖藥物選擇。目前最新的指南中指出：無論 HbA1c 水平是否達(dá)標(biāo)，T2DM 患者合并 ASCVD、ASCVD 高風(fēng)險(xiǎn)、心力衰竭或慢性腎臟病，均可啟動(dòng) GLP-1 RA 或 SGLT-2 抑制劑。 于此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)司美格魯肽（2021 年 8 月 14 日于我國上市）聯(lián)合 SGLT-2 抑制劑可帶來積極結(jié)果，因此對(duì)于伴有高心血管（和腎臟）風(fēng)險(xiǎn) T2DM 患者來說，推薦聯(lián)合使用可帶來更多額外獲益，而非二者擇一。另外有研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人使用 GLP-1 RA 治療能得到更好的心血管獲益。 GLP-1 RA： GLP-1 受體激動(dòng)劑通過模擬天然 GLP-1 激活 GLP-1 受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能夠延緩胃排空，通過中樞性的食欲抑制來減少進(jìn)食量，從而達(dá)到降低血糖的作用。 常見不良反應(yīng)為輕 - 中度的胃腸道反應(yīng)，包括腹瀉、惡心、腹脹、嘔吐等。這些不良反應(yīng)多見于治療初期，隨著使用時(shí)間延長，不良反應(yīng)逐漸減輕。 在我們?nèi)粘Ｉ钪?，機(jī)體每天經(jīng)腎小球?yàn)V過 160 ~ 180 g 的葡萄糖到腎小管中，血糖濃度超過腎糖閾越多，從尿中排出的葡萄糖就越多。在腎小管內(nèi)的葡萄糖主要通過鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT）重吸收回到血液循環(huán)中。 SGLT-2 抑制劑可抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，從而促進(jìn)尿糖的排出。 大量尿糖排泄的同時(shí)容易引起致病菌寄居及繁殖，因此常見的不良反應(yīng)主要是泌尿系以及生殖系統(tǒng)感染，罕見不良反應(yīng)包括糖尿病酮癥酸中毒（DKA）。DKA 可發(fā)生在血糖輕度升高或正常時(shí)，患者多存在 DKA 誘發(fā)因素或?qū)儆?DKA 高危人群。 GLP-1 RA 可能通過抑制炎癥、抑制氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能等從而抑制動(dòng)脈硬化進(jìn)程，進(jìn)一步減少 ASCVD 所致終末心腦血管事件發(fā)生，減少心血管死亡。 GLP-1 RA 更傾向調(diào)節(jié)于動(dòng)脈系統(tǒng)，即 pipe，減少動(dòng)脈硬化所致心臟終末事件。其主要通過作用于全身多種組織器官，改善多種代謝因素，以及抗炎、抗動(dòng)脈硬化進(jìn)程、抗血小板等來完成。 SGLT-2 抑制劑： SGLT-2 抑制劑可能通過利尿減輕心臟前后負(fù)荷，轉(zhuǎn)換心肌代謝底物，從而改善心臟舒張、收縮功能，進(jìn)一步減少心衰入院，減少心血管死亡。 SGLT-2 抑制劑更傾向于調(diào)節(jié)心臟本身，即 pump，減少心力衰竭及其引起的心臟終末事件。其主要通過作用于腎臟發(fā)揮利尿排鈉，作用于心肌改善代謝底物等來完成。 其他相關(guān)機(jī)制： GLP-1 RA 和 SGLT-2 抑制劑均具有利尿、 排鈉、 減輕體重、降低血壓和減輕血管炎癥的作用。 此外， GLP-1 RA 能抑制食物攝入量和胃排空，SGLT-2 抑制劑亦能增加尿糖和尿酸排泄，降低血容量，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心臟能量底物（酮體，游離脂肪酸）。 部分 GLP-1 RA 和 SGLT-2 抑制劑藥物能降低主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，減少蛋白尿，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展，這種有益作用主要體現(xiàn)在 2 型糖尿病合并 ASCVD 患者身上，且不一定與 HbA1c 降低有關(guān)，但對(duì)此二類藥物中的各種藥物而言，這種抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用更多表現(xiàn)為不同藥物各自的效應(yīng)。 GLP-1 RA： LEADER 研究（利拉魯肽）、SUSTAIN-6 研究（司美格魯肽）、REWIND 研究（度拉糖肽）、 PIONEER 6 研究（口服司美魯肽）是 GLP-1 RA 具有代表性的 CVOT 研究，主要終點(diǎn)均為首次出現(xiàn)心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件（3P-MACE）的時(shí)間。 GLP-1 RA 改善心血管和腎臟結(jié)局的研究  圖源：根據(jù)參考文獻(xiàn)制作 利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均與人 GLP-1 具有高度同源性，研究證明它們均有改善心血管預(yù)后的作用；而與人同源性低的利司那肽、艾塞那肽沒有觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的心血管保護(hù)作用。 SGLT-2 抑制劑： 對(duì)確診 ASCVD 的 T2DM 患者，EMPA-REG Outcomes 等研究表明： SGLT-2 抑制劑改善心血管和腎臟結(jié)局的研究  圖源：根據(jù)參考文獻(xiàn)制作 在完善的降糖藥物和抗動(dòng)脈粥樣硬化及抗栓治療基礎(chǔ)上，恩格列凈進(jìn)一步顯著降低 3P-MACE 風(fēng)險(xiǎn)（-14%）和因心力衰竭惡化住院風(fēng)險(xiǎn)（-35%），同時(shí)顯著降低心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-38%）及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-32%）。 無論既往有無 T2DM 病史，在完善的抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈能顯著降低心力衰竭惡化復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)（-26%），心血管原因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-18%）以及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（-17%）。這一結(jié)果直接確認(rèn)了達(dá)格列凈對(duì)于心力衰竭患者的治療獲益，且這種治療獲益與心力衰竭患者是否合并 T2DM 以及基線 HbA1c 水平無關(guān)。 結(jié)論： 無論對(duì)于合并 ASCVD 或心血管高風(fēng)險(xiǎn)因素的 T2DM 患者，SGLT-2 抑制劑具有非常明確的改善心血管結(jié)局的作用，其中對(duì)于心力衰竭的改善尤為突出。 利拉魯肽還能顯著降低全因死亡，延長 T2DM 患者的壽命。及早使用度拉糖肽，或者利拉魯肽、司美格魯肽對(duì) T2DM 合并 ASCVD 或危險(xiǎn)因素的患者，能夠延緩心血管疾病和腎臟疾病的進(jìn)展，保護(hù)心腦血管及腎臟，因此兩者在心血管高危人群中均可帶來積極獲益，可同時(shí)聯(lián)用。 （1）合并 ASCVD 的 T2DM：降糖藥物首選 GLP-1 RA（利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽）或 SGLT-2 抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）。 （2）伴有 ASCVD 高危因素的 T2DM：降糖藥物首選 GLP-1 RA（度拉糖肽、利拉魯肽、司美格魯肽）或 SGLT-2 抑制劑（達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈）。 （3）心力衰竭 [左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜ 40%] 合 并 T2DM：降糖藥物首選 SGLT-2 抑制劑（達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈）。 （4）心力衰竭（LVEF ＜ 40%）不合并 T2DM：推薦 SGLT-2 抑制劑（達(dá)格列凈）為心力衰竭基礎(chǔ)治療藥物之一。 （5）CKD 合并 T2DM：降糖藥物首選 GLP-1 RA [度拉糖肽、司美魯肽、利拉魯肽，適用于 eGFR ≥ 15 mL/（min·1.73 m2）者 ]；或 SGLT-2 抑制劑 [卡格列凈、 恩格列凈、 達(dá)格列凈 ，適用 于 eGFR ≥ 45 mL/（min·1.73 m2）者；密切隨訪下可用于 eGFR ≥ 30 mL/（min·1.73 m2）者 ]。 （6）肥胖或超重合并 T2DM：降糖藥物優(yōu)先考慮 GLP-1 RA（利拉魯肽、司美魯肽、度拉糖肽 ），或 SGLT-2 抑制劑（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）治療。 （7）對(duì)于伴有高心血管（和腎臟）風(fēng)險(xiǎn) T2DM 患者來說，推薦聯(lián)合使用可帶來更多額外獲益。 最后，建議推薦對(duì)于 T2DM 合并 ASCVD 或高危因素、CKD 的患者，應(yīng)該首先考慮選用已被證實(shí)改善心血管和腎臟結(jié)局的 GLP-1 RA 或 SGLT-2 抑制劑，并及早啟動(dòng)治療（早期聯(lián)用獲益明顯），以降低 ASCVD 和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，延緩腎臟病變的進(jìn)程，改善患者生存質(zhì)量和延長患者壽命。 對(duì)心力衰竭的患者，無論是否合并 T2DM，建議新增 SGLT-2 抑制劑作為基礎(chǔ)治療藥物之一。  注：腎損害對(duì)司美格魯肽的藥代動(dòng)力學(xué)無具有臨床意義的影響，但司美格魯肽在終末期以及重度腎功能不全中的使用經(jīng)驗(yàn)有限。 SGLT-2 抑制劑：   內(nèi)分泌時(shí)間 丁香園旗下公眾號(hào)，深度全面分享：內(nèi)分泌用藥經(jīng)驗(yàn)、病例剖析、指南解讀、前沿追擊。 983篇原創(chuàng)內(nèi)容 Official Account |
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