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南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院Xiaofeng Li團隊在BMC Musculoskeletal Disorders （IF：1.879）發(fā)表了一篇“中性粒細(xì)胞水平與股骨頭無菌性壞死相關(guān)性”的研究，分享如下。全文由河南省洛陽正骨醫(yī)院（河南省骨科醫(yī)院）股骨頭壞死科張蕾蕾醫(yī)生翻譯。 
背景：外周血中性粒細(xì)胞水平與股骨頭壞死(ONFH)的相關(guān)性尚未得到廣泛研究。因此，我們旨在研究外周血中中性粒細(xì)胞水平與ONFH的相關(guān)性。 方法：回顧性分析我院骨科2011年1月1日至2016年12月31日收治的984例股骨頭壞死和股骨頸骨折患者(Non-ONFH)的臨床資料。ONFH組和非ONFH組分別為488例和496例。比較兩組患者的基本情況和外周血細(xì)胞水平。 結(jié)果：患者年齡38~82歲，平均(59.89±17.06)歲。其中男性457例，女性527例，男女比例為1：1.15。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ONFH組與非ONFH組的中性粒細(xì)胞水平和百分比均有顯著差異(P<0.05)。多因素回歸分析顯示，中性粒細(xì)胞百分比是ONFH的獨立保護因素。 結(jié)論：影響ONFH的因素有中性粒細(xì)胞水平和中性粒細(xì)胞百分比。中性粒細(xì)胞百分率與無菌性股骨頭壞死密切相關(guān)，為股骨頭壞死的進一步研究提供了新的視角和方向。 股骨頭壞死(ONFH)是一種致殘率較高的疾病。引起創(chuàng)傷性O(shè)NFH的病因是明確的，而非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的原因目前尚不清楚。主要理論包括骨細(xì)胞凋亡理論、脂質(zhì)代謝異常理論、骨質(zhì)疏松理論，甚至免疫因素在ONFH的發(fā)展中也起著重要的作用。這兩種ONFH類型的共同特征是股骨頭的血液供應(yīng)因各種原因而受阻，包括機械和非機械原因，從而導(dǎo)致骨壞死。研究表明，血管內(nèi)凝血形成的微血栓是骨壞死的最終階段。以往的研究多集中于脂代謝異常和脂肪栓塞，而對外周血中性粒細(xì)胞水平與ONFH的相關(guān)性研究較少。因此，本研究旨在探討外周血中性粒細(xì)胞水平與ONFH的相關(guān)性。 對我院骨科2011年1月1日至2016年12月31日收治的984例股骨頸骨折患者進行回顧性分析。實驗室檢查結(jié)果完整的患者和入院期間清晨接受外周血液檢查的患者被納入分析范圍。收集關(guān)于血沉(ESR)(自動生化分析儀，奧林巴斯5421，奧林巴斯公司，日本東京和日立-7600，日本東京日立公司)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)(自動生化分析儀，奧林巴斯5421，奧林巴斯公司，日本東京)和V分類的血常規(guī)檢查(五級血細(xì)胞分析儀，SysmexXE-2100，日本東京Sysmex公司)和其他指標(biāo)的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：慢性內(nèi)科疾病患者(冠心病、慢性腎臟疾病、慢性阻塞性肺疾病、癌癥)、酗酒史(每周平均飲用純酒精≥500毫升)、激素治療史、髖關(guān)節(jié)結(jié)核、先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、髖關(guān)節(jié)感染后壞死、手術(shù)治療、丟失基本信息、以及在首次血常規(guī)檢查之前同時治療股骨頸骨折患者。將納入的患者分為以下兩組：實驗組為ONFH患者，對照組為股骨頸骨折（非ONFH）患者。患者資料包括年齡、性別、診斷、吸煙史、飲酒史(每周純酒精<320g)、激素治療史、降壓藥使用史和降糖藥使用史。檢測外周血單核巨噬細(xì)胞水平、中性粒細(xì)胞水平、中性粒細(xì)胞百分率、嗜酸性粒細(xì)胞百分率、嗜酸性粒細(xì)胞百分率、嗜堿性粒細(xì)胞百分率、嗜堿性粒細(xì)胞百分率、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)。使用SPSS20.0(IBMSPSS Statistics for Windows，版本20.0，IBM公司，紐約阿蒙克，美國)執(zhí)行所有統(tǒng)計分析。測量數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組測量數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t檢驗。計數(shù)數(shù)據(jù)以病例數(shù)和比例表示。兩組計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。采用二元Logistic回歸分析這些因素對ONFH的影響。檢驗水平α=0.05(P<0.0 5)。 共有984名患者入選，其中ONFH組488名患者，非ONFH組496名患者?；颊吣挲g38~82歲，平均(59.89±17.06)歲。其中男性457例，女性527例，男女比例為1：1.15。單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分率、嗜酸性粒細(xì)胞百分率、嗜酸性粒細(xì)胞百分率、嗜堿性粒細(xì)胞百分率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。
我們對患者的中性粒細(xì)胞水平和中性粒細(xì)胞百分比進行分組，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞水平和中性粒細(xì)胞百分比與股骨頭壞死的出現(xiàn)相關(guān)(表2)。 
多元回歸分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓和糖尿病病史后，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞百分比是ONFH的獨立保護因素(表3)。
在這項研究中，我們調(diào)查了外周血中中性粒細(xì)胞水平與ONFH的相關(guān)性。結(jié)果顯示：單核巨噬細(xì)胞水平、單核巨噬細(xì)胞百分率、中性粒細(xì)胞百分率、中性粒細(xì)胞百分率、嗜酸性粒細(xì)胞百分率、中性粒細(xì)胞百分率，堿性粒細(xì)胞百分比為非骨壞死與ONFH相關(guān)。此外，單核巨噬細(xì)胞水平和中性粒細(xì)胞百分比與股骨頭壞死的發(fā)生率顯著升高相關(guān)。股骨頭壞死是由多種因素引起的，這些因素可導(dǎo)致股骨頭缺血性壞死、變形、塌陷和髖關(guān)節(jié)功能喪失。股骨頭壞死率極高，增加了社會和患者的負(fù)擔(dān)。一項針對中國9個省30030名15歲及以上患者的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，218名患者被診斷為非創(chuàng)傷性O(shè)NFH，以此類推這相當(dāng)于約992萬人。在中國，初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的費用從1000美元到8000美元不等，這給患者和國家?guī)砹司薮蟮慕?jīng)濟和社會負(fù)擔(dān)。導(dǎo)致股骨頭壞死的因素很多，主要理論包括血瘀、脂質(zhì)代謝異常、骨細(xì)胞凋亡和骨質(zhì)疏松癥等，而ONFH的具體發(fā)病機制尚不清楚，這給早期診斷和治療帶來了困難。在這篇文章中，我們發(fā)現(xiàn)年齡、性別、高血壓、糖尿病和其他因素與ONFH有統(tǒng)計上的顯著相關(guān)性，這可能有幾個原因。首先，在本研究中，股骨頸骨折患者被認(rèn)為沒有骨壞死，即對照組?？紤]到股骨頸骨折主要發(fā)生在老年人和女性，這通常是由于絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松引起，差異更大。其次，老年患者通常有基礎(chǔ)疾病，如高血壓和糖尿病，而ONFH組患者相對年輕，高血壓和糖尿病患者較少；因此，兩組之間存在差異。中性粒細(xì)胞是在骨髓中產(chǎn)生的細(xì)胞，在全身循環(huán)中發(fā)揮重要的免疫功能。它們是人體抵御入侵因素的重要屏障，是人體自然免疫力的重要組成部分。許多研究表明，炎癥與全身各種疾病的預(yù)后有關(guān)。Gao等人研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例與胰腺癌的預(yù)后有關(guān)。Lattanzi等人的研究報道稱，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(NLR)與急性腦出血的預(yù)后有關(guān)。此外，Tanet al研究發(fā)現(xiàn)，NLR是心血管發(fā)病率的獨立預(yù)測因子。Swierczak等人提示中性粒細(xì)胞與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性。這項研究的數(shù)據(jù)表明，中性粒細(xì)胞水平與ONFH的發(fā)生有關(guān)。此外，中性粒細(xì)胞水平可能在ONFH的發(fā)病機制中起重要作用，如成骨細(xì)胞凋亡，骨形成和骨吸收失衡，導(dǎo)致股骨頭軟骨下骨骨質(zhì)疏松，最終導(dǎo)致股骨頭壞死。有學(xué)者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過降低Wnt通路下游β-catenin和c-Myc的表達，引起骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致激素性早期股骨頭壞死。骨組織中血管內(nèi)皮生長因子和BMP2表達減少，BMP2/果蠅MAD蛋白/Runx2信號通路被抑制，從而抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，促進其向破骨細(xì)胞分化，影響股骨頭結(jié)構(gòu)破壞和骨質(zhì)疏松，最終導(dǎo)致ONFH。此外，炎癥與骨質(zhì)疏松密切相關(guān)，IL-1β、TNF-α和IL-6可激活NF-kB途徑的巨噬細(xì)胞，使其分化為破骨細(xì)胞，結(jié)果，骨吸收增加，導(dǎo)致早期骨質(zhì)疏松和股骨頭微骨折，進而導(dǎo)致骨壞死。股骨頭壞死本質(zhì)上是一種無菌炎癥改變。研究表明，炎癥性疾病中的炎性骨丟失與NF-kB配體受體活化(RANKL)引起的破骨細(xì)胞活化增加有關(guān)，溶骨過程中及鄰近炎癥部位存在的中性粒細(xì)胞是這一過程中的主要浸潤細(xì)胞。Poubelle等人認(rèn)為中性粒細(xì)胞有能力表達RANKL和OPG，并參與局部免疫反應(yīng)和骨重建過程。另外，通過對丹參分子通路的研究發(fā)現(xiàn)，丹參的分子通路主要影響Wnt、NF-κB、HIF-1、MAPK、Notch、PI3K-Akt等與ONFH密切相關(guān)的信號通路，途徑可分為以下幾大類：促進成骨細(xì)胞的骨形成和抑制破骨細(xì)胞的骨吸收。這提供了股骨頭壞死與骨形成和吸收相關(guān)的證據(jù)。中性粒細(xì)胞水平可能與抑制破骨細(xì)胞形成和減少骨吸收有關(guān)，從而導(dǎo)致股骨頭壞死。這支持了我們研究數(shù)據(jù)揭示的中性粒細(xì)胞水平與股骨頭壞死之間的相關(guān)性。大量相關(guān)病理研究證實，股骨頭壞死早期骨壞死與骨修復(fù)重建并存，這提示骨重建過程對逆轉(zhuǎn)股骨頭早期壞死或延緩股骨頭壞死進程具有重要意義。這些數(shù)據(jù)提示，股骨頭壞死的速度與骨壞死早期中性粒細(xì)胞的主動免疫防御和壞死組織清除有關(guān)。更重要的是，中性粒細(xì)胞在股骨頭壞死早期進行浸潤，并參與骨重建過程。此外，中性粒細(xì)胞在某些因子的刺激下釋放高水平的MMP9，調(diào)節(jié)其他蛋白酶和細(xì)胞因子的活性，促進血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的釋放。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種同源二聚體糖蛋白，1989年由Ferarara首先從牛垂體的濾泡星狀細(xì)胞中分離純化出來，是目前最有效的血管生成因子。它在促進血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管生成和血運重建方面有很強的作用，血運重建對早期股骨頭壞死的轉(zhuǎn)歸有重要意義。這項研究有幾個局限性。首先，由于缺乏多中心的研究數(shù)據(jù)，樣本量不夠大。其次，ONFH的具體病因和發(fā)病機制仍處于探索階段。第三，醫(yī)生和患者的個人因素可能會對數(shù)據(jù)結(jié)果產(chǎn)生影響，這可能會對研究產(chǎn)生臨床影響。中性粒細(xì)胞百分率與無菌性股骨頭壞死密切相關(guān)，為股骨頭壞死的進一步研究提供了新的視角和方向。
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