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這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 683 篇文章 目前，微生物療法主要有 3 種：糞菌移植（FMT）、單菌株制劑和多菌株制劑。盡管 FMT 在治療艱難梭菌感染等疾病上具有顯著的效果，但是其受到供體的限制，并且有一定的安全風(fēng)險(xiǎn)。基于此，越來(lái)越多的公司開(kāi)始專(zhuān)注于單菌株和多菌株制劑的研發(fā)。 今天，我們共同關(guān)注一家名為 Federation Bio 的公司，希望本文能夠?yàn)橄嚓P(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來(lái)一些啟發(fā)和幫助。 人類(lèi)腸道菌群和皮膚菌群調(diào)節(jié)宿主生理的能力代表著一個(gè)開(kāi)放的前沿。許多研究發(fā)現(xiàn)，菌群與濕疹、癌癥、代謝紊亂和帕金森等疾病之間存在聯(lián)系。由斯坦福大學(xué) Michael Fischbach 教授參與創(chuàng)立的 Federation Bio 公司正著力于利用腸道菌群和皮膚菌群的能力，開(kāi)發(fā)能夠治療繼發(fā)性高草酸尿癥和癌癥的活體生物藥。“這兩個(gè)研究方向是并行的，”Fischbach 解釋說(shuō)，“獨(dú)特與強(qiáng)大是這兩者之間唯一的聯(lián)系。就目前的生物技術(shù)而言，沒(méi)有一個(gè)技術(shù)可以與我們研發(fā)的方法匹敵，而且它們的規(guī)模非常龐大?！?/section>其中一個(gè)研究方向是包含超多菌株的多菌株微生物移植，而非單一菌種或未定義的群落。雖然 Vedanta Biosciences 這樣的公司正在開(kāi)發(fā)包含 11 個(gè)菌株的多菌株產(chǎn)品，但 Federation Bio 開(kāi)發(fā)的多菌株產(chǎn)品中卻包含了 120 多個(gè)菌株，這也很可能是目前正在商業(yè)開(kāi)發(fā)的含有最多菌株數(shù)的多菌株產(chǎn)品。Fischbach 說(shuō)道：“我們希望能夠從頭創(chuàng)建一個(gè)全面、完整、系統(tǒng)的腸道菌群?！?/section>Federation Bio 公司的第二個(gè)研究方向則是皮膚菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)能力。表皮葡萄球菌是一種存在于人類(lèi)皮膚上的天然共生菌，通過(guò)基因工程技術(shù)可以使其在體內(nèi)誘導(dǎo)具有抗原特異性的 CD8+ T 細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增。Fischbach 解釋說(shuō)：“這是一種腫瘤疫苗，它的抗原是腫瘤特有的物質(zhì)，而免疫佐劑則是一種共生生物?！?/section>圖. Emily Drabant Conley, Federation Bio 公司的 CEOFischbach 作為斯坦福大學(xué)微生物學(xué)與免疫學(xué)的助理教授和斯坦福微生物組療法計(jì)劃的主任，他與 Dylan Dodd 和 Venrock 公司的 Racquel Bracken 共同創(chuàng)立了 Federation Bio 公司，且由 Racquel Bracken 擔(dān)任了最初的首席執(zhí)行官。
Bracken 和她的同事在創(chuàng)立 Federation Bio 公司時(shí)就已經(jīng)認(rèn)識(shí) Fischbach 好幾年了。她說(shuō)：“我和 Michael 在 2016 年相識(shí)，并且就他的研究工作開(kāi)展了多次頭腦風(fēng)暴。”這項(xiàng)工作到 2018 年的時(shí)候已經(jīng)相當(dāng)成熟，達(dá)到了可以繼續(xù)推進(jìn)的地步。她繼續(xù)說(shuō)道：“Michael 的這個(gè)研究確實(shí)是不同學(xué)科（包括化學(xué)、微生物學(xué)和基因組學(xué)）融合的結(jié)果?！?/section>Federation Bio 公司的首輪融資就收到了來(lái)自 Venrock、Alight、Horizon Ventures 和 Seventure Partners/Health for Life 的 5000 萬(wàn)美元。他們還聘請(qǐng)了一位新的首席執(zhí)行官——Emily Drabant Conley。Conley 在 23andMe 公司負(fù)責(zé)業(yè)務(wù)發(fā)展已經(jīng)有 10 年的經(jīng)驗(yàn)。在那段時(shí)間里，她看到人類(lèi)基因組數(shù)據(jù)從一個(gè)小眾興趣成為藥物研發(fā)的工具。Conley 說(shuō)，“這是一個(gè)非常大的轉(zhuǎn)變，因此我加入了 23andMe。而且我預(yù)料微生物組也會(huì)發(fā)生類(lèi)似的變化?！彼€說(shuō)道：“將一項(xiàng)新興技術(shù)引入健康技術(shù)主流市場(chǎng)，是吸引我加入 Federation Bio 公司的原因?！?/section>“我們正處于微生物組蓬勃發(fā)展的開(kāi)始。我們有更好的工具，對(duì)微生物有更多、更深的理解，我們已經(jīng)知道微生物組對(duì)人類(lèi)的健康非常重要，”Conley 說(shuō)，“我預(yù)計(jì)它將在未來(lái)十年內(nèi)成為一種強(qiáng)大的治療方式。”圖. Michael Fischbach, Federation Bio公司的創(chuàng)始人創(chuàng)造一個(gè)生態(tài)系統(tǒng) Federation Bio 的主要計(jì)劃是治療繼發(fā)性高草酸尿癥，該疾病會(huì)導(dǎo)致腎結(jié)石的發(fā)生。這些患者往往會(huì)從食物中吸收過(guò)多的草酸鹽。移植分解草酸鹽的腸道微生物可以減少腎結(jié)石的形成，如果把這些微生物作為一個(gè)活力十足的微生物生態(tài)系統(tǒng)的一部分，它們將能更好地進(jìn)行定植并發(fā)揮作用。多倫多大學(xué)的 Bryan Coburn說(shuō)：“你必須為你的機(jī)體創(chuàng)造一個(gè)生態(tài)系統(tǒng)，同時(shí)滿(mǎn)足它的所有代謝需求?！蹦c道菌群就是一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的生態(tài)系統(tǒng)，就像任何宏觀(guān)的生態(tài)系統(tǒng)一樣。盡管該領(lǐng)域的許多人正試圖梳理出正確的微生物組合，來(lái)創(chuàng)建可擴(kuò)展且有效的療法，但這是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。Coburn 說(shuō)道：“很多工作都是描述性的，到目前為止，還無(wú)法明確健康微生物組中不同微生物的作用?！?/section>人工設(shè)計(jì)的多菌株聯(lián)合體試圖對(duì)糞菌移植（FMT）方法改進(jìn)。FMT 已經(jīng)成功治療了由艱難梭狀芽孢桿菌引發(fā)的慢性感染，艱難梭菌是一種在使用抗生素后，仍然可以存活并占領(lǐng)腸道的致病菌。FMT 避免了識(shí)別單個(gè)菌種的困難，同時(shí)接收者可以受益于健康群體的微生物群落。雖然捐贈(zèng)者都會(huì)經(jīng)過(guò)精心篩選，但FMT 方法仍然有風(fēng)險(xiǎn)。FDA 記錄了六名患者在 FMT 后感染了致病性大腸桿菌，并導(dǎo)致了兩人死亡。“如果我們能從 FMT（更像是一種天然產(chǎn)品）發(fā)展到綜合設(shè)計(jì)的多菌株聯(lián)合體，那么會(huì)發(fā)生什么？”Bracken 說(shuō)道。為了組建一個(gè)穩(wěn)定的多菌株聯(lián)合體，F(xiàn)ederation Bio 公司單獨(dú)培養(yǎng)每一個(gè)菌株，以表征每個(gè)物種的化學(xué)表型。通過(guò)每次增加或減少一個(gè)物種，該公司可以在受控的條件下優(yōu)化群落。Braken 說(shuō)：“我們能夠應(yīng)用和發(fā)展設(shè)計(jì)規(guī)則，圍繞菌群中需要哪些微生物這一問(wèn)題，來(lái)改變其表型?！?/section>“我們必須竭盡全力去學(xué)習(xí)的，不僅是從樣本中分離出大量的菌株，而且還要從中分離出安全且合適的菌株?！盕ischbach 補(bǔ)充道。他無(wú)法給出太多關(guān)于尚未發(fā)表的工作細(xì)節(jié)，但他指出，令 Federation Bio 公司脫穎而出的是他們生產(chǎn)的多菌株聯(lián)合體產(chǎn)品中龐大的菌種數(shù)量?！俺鲇诟鞣N原因，我認(rèn)為人們一直高估了真正與生俱來(lái)的菌群的復(fù)雜性?！彼f(shuō)道。Coburn 指出，用合成的多菌株聯(lián)合體取代一個(gè)人的天然菌群，是否會(huì)產(chǎn)生意料之外的負(fù)面影響，在現(xiàn)階段大家不可能搞清楚這個(gè)問(wèn)題。“令大家長(zhǎng)期擔(dān)憂(yōu)的問(wèn)題之一是，我們可能會(huì)在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)，但可能要到幾年后，才能看到使用者所承受的后果，”他說(shuō)道，“不過(guò)藥物開(kāi)發(fā)的每個(gè)領(lǐng)域都在處理這個(gè)問(wèn)題。這就是臨床研究的作用。”Fischbach 認(rèn)為 Federation Bio 公司對(duì)皮膚微生物刺激免疫系統(tǒng)的研究是一種簡(jiǎn)單的免疫療法。嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法（CAR-T）已經(jīng)取得了一些驚人的成功，特別是在血癌治療上，但它是侵入性的，耗時(shí)且昂貴。“人們制造 CAR-T 細(xì)胞的原因是想要賦予 T 細(xì)胞準(zhǔn)確的抗原，這樣 T 細(xì)胞就能追蹤正確的目標(biāo)，”Fischbach 解釋說(shuō)，“但是如果有一種侵入性更小的方法來(lái)賦予 T 細(xì)胞癌癥抗原呢？”事實(shí)證明，皮膚微生物是可以刺激 T 細(xì)胞的?！熬簩?duì)宿主做的最驚人的事情之一就是其可以非常有效地調(diào)節(jié)宿主的免疫功能?！盕ischbach 說(shuō)道。在最近發(fā)表于 bioRxiv 的一份預(yù)印本中，F(xiàn)ischbach 指出，當(dāng)將能夠表達(dá)卵清蛋白抗原的表皮葡萄球菌基因工程菌株，作用于皮下植入了黑色素瘤的小鼠皮膚時(shí)，它可以刺激 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞，以抑制表達(dá)卵清蛋白的 B16 黑色素瘤。他表示，高效地對(duì)表皮葡萄球菌進(jìn)行基因改造是最初的難題?！斑@是不能通過(guò)一個(gè)神奇的頓悟就能解決的問(wèn)題，而是需要通過(guò)仔細(xì)調(diào)整 DNA 的來(lái)源和電穿孔的條件?！盕ischbach 說(shuō)。一旦這個(gè)問(wèn)題得到解決，細(xì)菌的表現(xiàn)將會(huì)令所有人欽佩?！澳隳靡粋€(gè)棉簽在老鼠的頭上進(jìn)行涂抹，它們的腫瘤就會(huì)變小，多么驚人的效果?！盕ischbach 說(shuō)道。該方法可應(yīng)用于其他皮膚共生菌以及其他腫瘤抗原。隨著研究人員發(fā)現(xiàn)更多利用菌群“超能力”的方法，這些項(xiàng)目可能只是冰山一角?！拔覟槊總€(gè)人的成功感到高興，” Fischbach 說(shuō)，“我希望我們能看到微生物能被廣泛應(yīng)用于生物技術(shù)?！?/section>原文鏈接：https:///10.1038/d41587-021-00009-3
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