這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 687 篇文章

明尼蘇達(dá)大學(xué)的胃腸病學(xué)家、糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT）第一本詳細(xì)操作指南的作者之一的 Alexander Khoruts 表示，希望我們能停止使用糞便這個(gè)詞作為開頭。

除了令人惡心的含義以外，他認(rèn)為，“糞便移植（fecal transplant）”這個(gè)術(shù)語對他幫助開創(chuàng)的這項(xiàng)手術(shù)的描述是不準(zhǔn)確的。

Khoruts 說，因?yàn)槟恪安荒芤浦布S便”，真正被移植的是腸道菌群。因此，他說，他更喜歡“腸道菌群移植（intestinal microbiota transplant）”這個(gè)術(shù)語。

作為明尼蘇達(dá)大學(xué)菌群治療項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，Khoruts 經(jīng)常接觸接受這種手術(shù)的病人，Khoruts 說，“當(dāng)你舍棄'糞便’這個(gè)詞時(shí)，許多病人真的都松了一口氣?！?/p>

然而，Khoruts 意識到“Fecal Microbiota Transplantation”這個(gè)術(shù)語很可能會繼續(xù)存在下去。在過去的十年里，通過結(jié)腸鏡檢查、灌腸或者膠囊等方式，將經(jīng)過仔細(xì)篩選的捐贈者糞便轉(zhuǎn)移到體外的手術(shù)，已經(jīng)成為主流。

FMT 現(xiàn)在是復(fù)發(fā)性或難治性細(xì)菌感染的首選治療方法，這種細(xì)菌被稱為艱難梭菌，它可能會導(dǎo)致腸胃不適癥狀，而且如果治療不成功，可能會致命。此外，研究人員還在探究 FMT 對一系列其他疾病的療效。

Khoruts 和其他觀察者表示，隨著由經(jīng)過處理的糞便成分或?qū)嶒?yàn)室培養(yǎng)的腸道細(xì)菌組成的商用微生物療法進(jìn)入市場，F(xiàn)MT 的使用將迎來巨大的改變。盡管許多臨床醫(yī)生預(yù)計(jì)這些改變在很大程度上是積極的，但包括 Khoruts 在內(nèi)的一些臨床醫(yī)生擔(dān)心這些改變可能會影響患者獲得治療的機(jī)會。

使用 FMT 治療艱難梭菌感染可以追溯到幾十年前：其成功應(yīng)用的第一個(gè)案例研究發(fā)表于 1983 年。但是這個(gè)過程并沒有引起廣泛的關(guān)注，直到千禧年之交。隨著這種菌株的細(xì)菌毒性和耐藥性不斷增強(qiáng)，醫(yī)生們開始尋找新的方法來幫助那些對抗生素沒有反應(yīng)的病人，或是那些不斷復(fù)發(fā)的病人。

在某些情況下，抗生素甚至促進(jìn)了艱難梭菌感染，在共生菌群被抗生素破壞后，艱難梭菌會占據(jù)主導(dǎo)地位。通常，患者是在醫(yī)院接受針對其他疾病的治療時(shí)，感染上了艱難梭菌。

在 21 世紀(jì)頭 10 年，F(xiàn)MT 治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的有效性證據(jù)逐漸積累，許多醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心開始提供該療法。患者通常會被要求自己尋找捐獻(xiàn)者，比如自己的家庭成員，如果供體的傳染病檢測呈陰性，那么他們的新鮮糞便會與生理鹽水或牛奶一起被家用攪拌機(jī)進(jìn)行均質(zhì)處理，過濾，然后用于治療。

但是提供 FMT 存在一些障礙。在 2012 年左右開始實(shí)施這項(xiàng)手術(shù)的密歇根大學(xué)（UM）醫(yī)學(xué)中心的胃腸病學(xué)家和研究員 John Kao 回憶說，當(dāng)時(shí)，F(xiàn)MT 要獲得醫(yī)院管理者的許可是很困難的。

“我聽到過這樣的評論：'你在做什么？這就像放血療法一樣胡扯’”。此外，由于 FMT 不是 FDA 批準(zhǔn)的治療方法，密歇根大學(xué)不得不提交一份研究性新藥（IND）申請，以便能提供該療法。

FMT 的普及開始于 2013 年，當(dāng)時(shí) FDA 宣布將行使“執(zhí)法自由裁量權(quán)”，不再要求在復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭菌感染中使用 FMT 需要遞交研究性新藥申請。

OpenBiome 是一個(gè)非營利性的糞便庫，于 2012 年成立，旨在為當(dāng)?shù)蒯t(yī)院提供糞便，以治療艱難梭菌感染，該組織的執(zhí)行董事 Carolyn Edelstein 說，他們將 2013 年 FDA 的決定視為一個(gè)擴(kuò)張的機(jī)會。

她說：“當(dāng) FDA 發(fā)布執(zhí)法自由裁量權(quán)時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)了 FMT 越來越多的需求，為了能夠確保他們能夠直接治療病人，我們開始擴(kuò)大規(guī)模，以滿足對標(biāo)準(zhǔn)抗生素療法沒有反應(yīng)的艱難梭菌患者的需求。”

隨著時(shí)間的推移，OpenBiome 開始為美國大多數(shù)提供 FMT 的診所提供服務(wù)——包括許多像 UM 這樣的診所，它們最初都是自己篩選捐贈者和準(zhǔn)備糞便的。

從 OpenBiome 獲得 FMT 材料的一個(gè)好處是，該組織會進(jìn)行必要的移植前篩查工作。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、波士頓兒童醫(yī)院 FMT 和治療項(xiàng)目主任 Stacy A. Kahn 解釋說，“隨著時(shí)間的推移，F(xiàn)MT 需要篩查的內(nèi)容越來越多，越來越深入”，無論是對捐贈者，還是對糞便，皆是如此。

Kahn 說：“對于個(gè)人醫(yī)療服務(wù)提供者來說，還沒有一種經(jīng)濟(jì)有效的方法能像 OpenBiome 這樣的糞便庫一樣，對糞便進(jìn)行全面的篩查。”

近年來，與 FMT 有關(guān)的安全事件備受關(guān)注，這進(jìn)一步凸顯了篩查的重要性，比如由于捐贈者糞便中含有耐抗生素大腸桿菌，導(dǎo)致 2019 年馬薩諸塞州總醫(yī)院的一名 FMT 受試病人死亡，以及 OpenBiome 糞便經(jīng) FMT 后導(dǎo)致六人感染致病性大腸桿菌等。這一系列的安全事件促使 FDA 在去年發(fā)出警告。

FDA 在其警告中指出，使用被污染的糞便的 FMT 可能導(dǎo)致了另外兩名患者的死亡，盡管還未完全確定。OpenBiome 在警告發(fā)出時(shí)，宣布了對其篩選方案的更改，同時(shí)認(rèn)為死亡不太可能是由 FMT 引起的。

不過，從 2020 年 7 月到今年 5 月這一期間，OpenBiome 停止提供 FMT 材料（緊急情況除外），因?yàn)樵摻M織正在開發(fā)和驗(yàn)證檢測糞便中 SARS-CoV-2 的方法。針對緊急情況，OpenBiome 使用了在 2019 年 12 月 1 日之前收集的糞便。

此外，該組織于今年 2 月宣布，由于財(cái)政困難和可能進(jìn)入市場的 FDA 已批準(zhǔn)的艱難梭菌感染商業(yè)化菌群療法，它將逐步取消這項(xiàng)服務(wù)。Edelstein 說，OpenBiome 不打算就此離開，相反，它將支持研究微生物組的科研人員，例如，它的數(shù)據(jù)庫中有超過 10 萬份人類糞便標(biāo)本。

圖. OpenBiome 的 Gina Mendolia 正在裝填糞菌移植膠囊。

甚至在引人注目的安全問題出現(xiàn)之前，一些公司就發(fā)現(xiàn)了開發(fā)一種更易于使用和更一致的 FMT 產(chǎn)品的機(jī)會。

大約在 10 年前，F(xiàn)MT“迫使醫(yī)生成為制造商并生產(chǎn)一種藥物，”菌群治療公司 Rebiotix 的首席科學(xué)官 Ken Blount 說道。該公司于 2011 年在明尼蘇達(dá)州成立。

他補(bǔ)充說：“這最終意味著你在康涅狄格州與圣地亞哥和波士頓得到的 FMT 是不同的東西。”缺乏 FDA 批準(zhǔn)的產(chǎn)品也意味著 FMT 不是到處都能買到，而且通常也不在保險(xiǎn)范圍之內(nèi)。

為了填補(bǔ)這一空白，Rebiotix公司開始開發(fā)一種用于修復(fù)菌群的療法，目的是獲得FDA的批準(zhǔn)。

Blount 說，Rebiotix 的產(chǎn)品被稱為 RBX2660，現(xiàn)在正處于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的第三階段測試中。該產(chǎn)品不僅要經(jīng)過安全篩選，而且還要進(jìn)行測試，以確保每劑藥中含有一定數(shù)量的活細(xì)菌。RBX2660 通過灌腸給藥。除了該藥物，Rebiotix 還在開發(fā)第二種口服制劑。

（編者注：目前，Rebiotix 公司已經(jīng)報(bào)告了 3 期臨床試驗(yàn)的陽性結(jié)果。）

另一個(gè)接近研發(fā)終點(diǎn)的產(chǎn)品是 Seres Therapeutics 公司的 SER-109，這家位于馬薩諸塞州的公司在 2020 年宣布了 3 期陽性結(jié)果。該口服產(chǎn)品由從糞便中純化的細(xì)菌組成，其中所有的活的生物體都已被殺死，只留下了孢子。

總部設(shè)在馬薩諸塞州的 Finch Therapeutics 公司，也有一款基于糞便的產(chǎn)品，已經(jīng)完成了第二階段的測試。Finch 公司是從 OpenBiome 公司分拆出來的，由 Edelstein 的丈夫 Mark Smith 領(lǐng)導(dǎo)，他之前擔(dān)任 OpenBiome 公司的總裁和研究總監(jiān)。

另一家名為 Vedanta Biosciences 公司開發(fā)了一種不基于糞便的細(xì)菌聯(lián)合體，也已經(jīng)進(jìn)行了第二階段的測試，用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染。

Khoruts 預(yù)測，一旦商業(yè)菌群療法被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，臨床將不再提供傳統(tǒng)的 FMT，無論是自己的制劑，還是 OpenBiome 的材料。他說，這一方面是因?yàn)楝F(xiàn)在需要昂貴的篩選過程，另一方面是因?yàn)閾?dān)心未經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的自制產(chǎn)品突然出現(xiàn)安全問題帶來的訴訟風(fēng)險(xiǎn)。

其他接受 The Scientist 雜志采訪的臨床醫(yī)生也基本同意這一預(yù)測，同時(shí)指出這在一定程度上將取決于尚未知曉的因素，如公司對療法的收費(fèi)情況以及保險(xiǎn)公司是否會支付這些費(fèi)用。

密歇根大學(xué)治療艱難梭菌感染的糞菌移植項(xiàng)目的醫(yī)療主管、Seres 公司的顧問 Krishna Rao 說：“我希望能有一種由我開發(fā)出來的產(chǎn)品，而且這種產(chǎn)品通過了所有的監(jiān)管障礙，得到了 FDA 的批準(zhǔn)，并被保險(xiǎn)所覆蓋?！?/p>

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的胃腸病學(xué)家 Reezwana Chowdhury 同樣表示，她 “對所有將進(jìn)入市場的產(chǎn)品感到興奮。我確實(shí)認(rèn)為這將為我們的病人提供更多的選擇?！?/p>

圖. 一些公司已經(jīng)開發(fā)出或正在開發(fā)針對復(fù)發(fā)性或難治性艱難梭菌感染的菌群療法，近期 Rebiotix 報(bào)告了 RBX2660 的 3 期陽性結(jié)果。

一些專家指出，盡管總體上局勢樂觀，但用商業(yè)產(chǎn)品取代目前的采購系統(tǒng)有可能反而阻止了這些治療的可獲得性。

Khoruts 幫助開發(fā)了一種用凍干細(xì)菌制作口服制劑的工藝，并獲得了 Finch 公司的許可，他說他擔(dān)心公司可能會對這種菌群療法收取過高的價(jià)格，導(dǎo)致保險(xiǎn)公司會“設(shè)置某種障礙”，使患者難以獲得治療。

Khoruts 制造了其自己的膠囊式菌群療法，用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染，他說，病人不需要為此付費(fèi)。Khoruts 補(bǔ)充道，他希望通過建立一個(gè)非營利組織來擴(kuò)大規(guī)模，為全國各地的臨床醫(yī)生提供服務(wù)，否則他們的病人有可能會無法獲得 FMT，但這樣的做法依然存在法律障礙，即訴訟風(fēng)險(xiǎn)。

Kahn 說，隨著 OpenBiome 項(xiàng)目的淘汰，兒科病人是一個(gè)特別有可能失去獲得 FMT 治療機(jī)會的群體。她說，艱難梭菌感染在兒童中并不像在成人中那么常見，但與成人一樣，近幾十年來其發(fā)病率一直在增加。

Kahn 詳細(xì)解釋說，“我認(rèn)為人們不了解這對孩子們來說有多大的影響”，他們通常需要在浴室里呆很長時(shí)間，以至于他們很難上學(xué)或參加其他活動。

微生物組公司目前沒有在兒童身上測試他們的菌群療法，雖然商業(yè)化的菌群療法有可能在兒童身上使用，但 Kahn 說，保險(xiǎn)不太可能能夠涵蓋到這一群體。

雖然向商業(yè)化產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移可能會給一些受益于FMT的患者帶來使用問題，但它也可能使那些不太可能受益的患者可以獲得這種療法。

FDA 的執(zhí)法自由裁量權(quán)針對的是對其他療法沒有反應(yīng)的艱難梭菌感染，這意味著用糞便治療其他疾病仍然需要申請 IND。

但是，初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)MT 也可以成為一種有效的療法，用于治療從腸道疾?。ㄈ缪装Y性腸?。┑桨┌Y再到自閉癥的各種疾病，這引起了患者及其家屬的興奮。

供應(yīng)商說，這種興奮已經(jīng)超過了目前 FMT 在臨床上的可行性。位于新澤西州的羅格斯大學(xué) Robert Wood Johnson 醫(yī)學(xué)院的胃腸病學(xué)家 Lea Ann Chen 說：“我們時(shí)常會接到病人打來電話，要求對他進(jìn)行艱難梭菌感染以外的各種適應(yīng)癥的 FMT 治療?！?/p>

Chen 說，事實(shí)上，使用 FMT 治療其他的適應(yīng)癥可能不會像對艱難梭菌感染那樣直截了當(dāng)。她說：“不管出于什么原因，對艱難梭菌感染來說，你不必對捐贈者的糞便有那么大的選擇性。很顯然，我們針對感染性病原體做了安全措施和篩查，但除此之外，似乎大多數(shù)可以接受的捐贈者糞便對任何病人都有效?！?/p>

但對于其他的情況來說，目前的研究表明，“為了達(dá)到這種治療效果，似乎需要進(jìn)行一些匹配，我們?nèi)匀粵]有完全理解為什么某些患者在 FMT 療法中表現(xiàn)良好，以及為什么某些捐贈者的糞便療效似乎比其他人更好。”

考慮到這些情況，Khoruts 表示，他擔(dān)心 FMT 存在處方不當(dāng)?shù)目赡苄?，因?yàn)椤耙坏┠撤N藥物（針對某種情況）獲得批準(zhǔn)，醫(yī)生就可以自由地將其用于標(biāo)簽以外的其他用途”。

他補(bǔ)充說，除非 FDA 介入限制標(biāo)簽以外的用途，否則“將有可能出現(xiàn)濫用的情況，這些藥物可能會被挪用于我們不知道的地方?！?/p>

 Mayo Clinic 針對艱難梭菌感染 FMT 療法的負(fù)責(zé)人 Sahil Khanna 對此表示贊同：“我們需要設(shè)置一些護(hù)欄來避免標(biāo)簽外使用，以防止對人們造成潛在的傷害?！?/p>

除了艱難梭菌感染之外，已經(jīng)有一些菌群治療藥物在研發(fā)中，盡管它們離最終的成功還有一定的距離。

例如，Vedanta 正在開發(fā)針對炎癥性腸病、實(shí)體腫瘤、食物過敏和多重耐藥菌的治療藥物，而 Rebiotix 正在開發(fā)針對萬古霉素耐藥腸球菌感染、兒童潰瘍性結(jié)腸炎、耐藥性尿路感染以及肝臟中氨積聚的情況的治療產(chǎn)品。

Edelstein 認(rèn)為，從長遠(yuǎn)來看，她預(yù)計(jì)一旦研究人員能查明能有效治療各種疾病的細(xì)菌菌株類型，這個(gè)領(lǐng)域?qū)⑦M(jìn)一步脫離其根源——糞便?！耙坏┪覀冇锌煽康耐緩将@得直接來自于人類的菌群產(chǎn)品，那么我認(rèn)為下一步就是確保我們能夠分離和識別那些可能成為未來療法關(guān)鍵組成部分的菌株?！?/p>

原文鏈接：

https://www./bio-business/fecal-microbiota-transplantation-is-poised-for-a-makeover-68805

作者｜Shawna Williams

翻譯｜Johnson

審校｜617

編輯｜笑咲