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今天注定會被載入人類抗擊阿爾茨海默病（AD）的史冊。
美國時間6月7日，F(xiàn)DA加速審批渤健生物單抗藥物Aducanumab上市，用于治療AD【1】。 這是自2003年以來，F(xiàn)DA批準的首款AD新藥，也是自阿爾茨海默病被命名100多年來，首款獲批的疾病修正類藥物。 至此，人類結束了無法從根本上阻擋AD疾病進展的滄桑歷史。 
200多年前，當法國著名醫(yī)生，拿破侖私人醫(yī)生Philippe Pinel 和他的得意門生Jean Etienne Esquirol首次將老年性癡呆與其他癡呆分開時【2】，人類對AD還知之甚少。 100多年前，當Alois Alzheimer 首次通過解剖發(fā)現(xiàn)AD患者大腦內存在淀粉樣斑塊和神經原纖維纏結時，人類對AD仍然知之甚少。 30多年前，首款AD藥物進入臨床試驗，在隨后的十余年時間里，F(xiàn)DA批準了5款治療AD的藥物，但這些藥無一例外都是癥狀緩解類藥物，對于AD疾病進展無能為力。站在這個歷史節(jié)點，人類對AD依舊知之甚少。 30多年后的今天，首款可以阻止AD進展的疾病修正類藥物終于獲批上市。雖然AD的迷局人類仍然沒有看清，但至少，我們站在了一個新的起點上。 
Alois Alzheimer先生（圖片來源：維基百科） 200年間，AD從一個鮮為人知的疾病，成為影響全球數(shù)千萬人的迷失夢魘。據(jù)統(tǒng)計，2019年，全球癡呆癥患者數(shù)量高達5000萬，到了2050年，這一人數(shù)還將增至1.5億【3】。同時據(jù)估計，到2030年，AD導致的經濟負擔將達到25億美元，而到了2050年，這一數(shù)字將達到91億美元【4】。 與此同時，百余款潛在新藥葬身于AD藥物研發(fā)的天坑，從1998年到2017年，就有146款藥物墜入天坑【5】。但是面對迷失的深淵，人類不會退縮，因為我們沒有退路。 黑暗中有一顆星亮起Aducanumab登場時一鳴驚人。 2016年9月1日，享譽世界的頂級期刊《自然》在封面出現(xiàn)了兩個醒目的大寫單詞：TARGETING AMYLOID，似乎在宣告一個振奮人心的新時代的到來。 
圖片來源：參考文獻【6】 當期的封面文章展示了一項激動人心的結果：靶向β淀粉樣蛋白（Aβ）的全人源單抗藥物Aducanumab在Ib期的PRIME研究中顯示，可以有效降低患者大腦中的淀粉樣斑塊，且呈現(xiàn)劑量和時間依賴性。同時，Aducanumab在治療1年后可延緩認知衰退，療效呈劑量依賴性【6】。 這是有史以來第一款能夠減少AD患者大腦中Aβ，同時又可以延緩認知衰退的藥物。經歷了漫長至暗時刻的淀粉樣蛋白假說終于出現(xiàn)了罕見的光明。 與此同時，Aducanumab的兩項三期研究正在緊羅密布地開展。ENGAGE和EMERGE兩項研究招募了2700例早期AD患者，臨床主要終點為第18個月時的CDR-SB【7~8】。 
圖片來源：upsplash 但事情并非一帆風順。 2018年12月，入組患者完成了18個月治療，隨后基于無效性分析結果，兩項三期試驗于2019年3月21日宣布終止。久違的希望似乎又要破滅了。 然而就在試驗終止后的7個月，2019年10月，渤健宣布，結合更大數(shù)據(jù)集的重新分析推翻了此前的無效性分析結果。 針對更大數(shù)據(jù)集的分析發(fā)現(xiàn)，EMERGE研究的高劑量組達到了主要終點，即在第78周，Aducanumab高劑量組的CDR-SB評分較安慰劑顯著降低。 EMERGE研究的高劑量組還顯示，患者在第78周時較基線可延緩臨床進展；患者在認知方面（如記憶、定向力和語言）具有顯著獲益?；颊咴谌粘Ｉ钅芰Ψ矫?，如管理個人財務、做家務（打掃，購物，洗衣服）和獨立出門旅行方面也具有獲益。 不久之后，渤健向FDA提交了Aducanumab的上市申請。2020年8月7日，美國FDA宣布Aducanumab生物制劑許可申請（BLA）獲得優(yōu)先審查。此后，經過10個月的焦灼之后，F(xiàn)DA終于在今天宣布Aducanumab獲得上市批準。 
圖片來源：維基百科 靶向Aβ：千帆折戟，但仍生機勃勃100多年前，Alois Alzheimer 通過顯微鏡看到AD患者大腦中兩種異常蛋白沉積：細胞外的β淀粉樣蛋白斑塊以及細胞內的神經原纖維纏結。正是這歷史性的一瞥開啟了AD疾病分子研究的序幕。 1984年，美國加州大學圣地亞哥分校的病理學家George Glenner 分離出了β淀粉樣蛋白。此后，George Glenner 和同事Caine Wong 的研究提示，β淀粉樣蛋白可能是由一種更大的蛋白被切割而產生的【9】。 3年后他們的預測就得到了證實。1987年，德國科隆大學的科學家在頂級期刊《自然》上發(fā)表文章，宣布他們在21號染色體上發(fā)現(xiàn)了一種與遺傳性阿爾茨海默病相關的基因，即淀粉樣蛋白前體蛋白（APP)基因【10】。此時，AD發(fā)病機制的淀粉樣蛋白假說開始萌芽，但還沒有受到廣泛的認可。 
淀粉樣蛋白假說（圖片來源：參考文獻【11】） 現(xiàn)在我們知道，β淀粉樣蛋白是由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）依序水解產生的。APP是一種跨膜蛋白，在許多人體組織中都有表達，尤其是在神經元突觸中大量表達。 人類的APP可以通過兩種不同的途徑加工，分別為淀粉樣蛋白途徑和非淀粉樣蛋白途徑。在APP的淀粉樣蛋白加工過程中，β-分泌酶首先將APP切割成膜連接的C端片段β（CTFβ或C99）和N端sAPPβ【12】。 隨后，CTFβ被γ-分泌酶切割成結構域AICD和一系列氨基酸片段。這些氨基酸片段會被進一步水解加工成β淀粉樣蛋白最終形式：含40個氨基酸的Aβ40和含42個氨基酸的Aβ42【13~14】。 
APP兩種不同的加工路徑（圖片來源：參考文獻【15】） 奠定淀粉樣蛋白假說基石的證據(jù)來自于對家族性AD的深入研究。1991年，由Hardy領銜的研究團隊發(fā)現(xiàn)了第一個可以導致家族性AD的APP基因突變【16】。 5年后，其他兩種導致家族性AD的基因突變也被發(fā)現(xiàn)：編碼γ分泌酶復合體亞基的PSEN1 和PSEN2錯義突變，會導致APP水解過程中產生更多Aβ42【17】。此外，有關21三體綜合征（唐氏綜合征）和ApoE4等位基因的研究也都強有力地支持淀粉樣蛋白假說。 
APP兩種不同的切割位點（圖片來源：參考文獻【18】） 雖然目前已經有大量證據(jù)支持淀粉樣蛋白假說，但讓假說變成真理的方式只有一個：證明靶向Aβ的藥物可以延緩AD的疾病進展。 然而，這條路布滿了荊棘。不管是致力于清除Aβ的免疫療法，還是各種降低Aβ產生和聚集的療法都相繼墜入天坑。 2002年，首款靶向Aβ的免疫療法宣告失敗，在這項試驗中6%的參與者出現(xiàn)了大腦和腦膜炎癥【19】。2011年，首個進入臨床三期的γ分泌酶抑制劑Semagacestat遭遇慘敗，這種藥物不但使患者皮膚癌的發(fā)病率升高，而且還加重了認知障礙【20】。 2012年，禮來公司的單抗藥物Solanezumab治療輕度到中度AD患者的兩項三期研究Expedition1和Expedition2宣告失敗【21】，淀粉樣蛋白假說再遭重創(chuàng)。 
靶向Aβ藥物失敗的臨床研究 （圖片來源：參考文獻【22】） 接連的失敗促使科學家開始反思這些研究。對于某些研究，失敗的主因在于藥物本身。以γ分泌酶抑制劑Semagacestat為例，γ分泌酶除了切割APP之外，還負責切割各種其他類型的蛋白，簡單地抑制γ分泌酶必然會引起各種各樣的副作用。 除此之外，一個最為主流的判斷認為：不是藥不行，是治得太晚了。Aβ的沉積在AD癥狀出現(xiàn)之前的10~20年就已經出現(xiàn)，當疾病發(fā)展到癡呆階段時再治療為時已晚。 回應這種猜測的是Expedition1和Expedition2 兩項試驗的亞組分析，分析顯示，輕度AD患者具有明顯的認知改善?；诖?，禮來公司又啟動了針對輕度AD患者的Expedition3 三期研究。然而，希望再次破滅。在2016年的CTAD大會上，禮來宣布Expedition3 試驗沒有達到預期終點。兩年后，這項研究的數(shù)據(jù)發(fā)表在了NEJM上【23】。一次又一次的失敗并沒有澆滅科學界對于淀粉樣蛋白理論的信心。目前仍然有大量靶向Aβ的藥物正在進行臨床試驗，其中絕大部分針對輕度AD，以及AD源性MCI。也有研究將疾病干預的階段推向預防，在家族性AD患者中驗證靶向Aβ能否延緩AD的發(fā)生。在淀粉樣蛋白假設跌宕起伏的30年里，Aducanumab最終成為那個可以遠航的風帆。走出迷霧的森林，到田野里去盡管在Aducanumab獲批之前，F(xiàn)DA有18年的時間沒有批準任何AD新藥上市；盡管在過去的20年里，有百余款新藥落入天坑，但是人類始終沒有放棄。攻破AD不僅是一種緊迫而強烈的現(xiàn)實需求，也成了科學家探索生命未知的一種倔強。2020年，. 上登記注冊的AD臨床研究就有121項。其中，疾病修正類生物療法和疾病修正類小分子藥物，以及癥狀緩解類小分子藥物平分秋色。2020年，.上登記注冊的AD臨床研究（圖片來源：參考文獻【24】）在29個進入三期臨床的藥物中，59%為疾病修正類藥物。而在這些疾病修正類藥物中，有35%靶向Aβ，18%靶向炎癥、感染和免疫，6%靶向tau蛋白【24】。
而在55個進入二期臨床的疾病修正類藥物中，靶向Aβ的藥物僅占20%，突觸可塑性及神經保護類藥物躍居第一位，占27%；靶向炎癥、感染和免疫的藥物熱度依舊，占據(jù)了15%；而靶向tau蛋白的藥物比重大增，占據(jù)11%。這表明，AD藥物的研發(fā)不再嚴重聚焦Aβ，而是向著更為廣闊的田野進發(fā)。[1]https://www./drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease[2] Cipriani G, Dolciotti C, Picchi L, Bonuccelli U. Alzheimer and his disease: a brief history. Neurol Sci. 2011 Apr;32(2):275-9.[3] Bhatt J, Comas Herrera A, Amico F. The world Alzheimer report 2019: attitudes to dementia2019.[4] Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer’s disease in China and re-estimation of costs worldwide. Alzheimer's & Dementia 2018;14:483–91.[5] RESEARCHING ALZHEIMER’S MEDICINES：SETBACKS AND STEPPING STONES 2018[6] Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, Dunstan R, Salloway S, Chen T, Ling Y, O'Gorman J, Qian F, Arastu M, Li M, Chollate S, Brennan MS, Quintero-Monzon O, Scannevin RH, Arnold HM, Engber T, Rhodes K, Ferrero J, Hang Y, Mikulskis A, Grimm J, Hock C, Nitsch RM, Sandrock A. The antibody aAducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016 Sep 1;537(7618):50-6.[7] https:/// NCT02477800[8] https:/// NCT02484547[9] Glenner GG, Wong CW (1984) Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 120: 885 – 890[10] Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, Salbaum JM, Masters CL, Grzeschik KH, Multhaup G, Beyreuther K, Müller-Hill B. The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature. 1987 Feb 19-25;325(6106):733-6. [11] Selkoe D J, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years[J]. EMBO molecular medicine, 2016, 8(6): 595-608.[12] Joshi G, Wang Y. Golgi defects enhance APP amyloidogenic processing in Alzheimer's disease. BioEssays 2015; 37: 240–7. [13] Olsson F, Schmidt S, Althoff V, Munter LM, Jin S, Rosqvist S, et
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