9月21日是世界阿爾茨海默病日，這種疾病是全球發(fā)病率最高的癡呆癥，占所有類型癡呆的50％～70％，是老年期癡呆最常見的一種類型[1]。癡呆(dementia)是一種以獲得性認知功能損害為核心，并導致患者日常生活能力、學習能力、工作能力和社會交往能力明顯減退的綜合征[1]。

“癡呆危機”

根據(jù)2019年發(fā)表的“中國精神衛(wèi)生調查”報告，中國65歲以上人群中癡呆的患病率為5.6%[2]。估計中國65歲以上人群中阿爾茨海默病患病率約在3%到4%之間。據(jù)預測，2020年我國阿爾茨海默病患者約有900萬，2050年將達到2 100萬。

阿爾茨海默病患者的生活自理能力下降，需要全天候的家庭照顧、看護、社會保健服務， 所以給家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔和看護負擔。2015年在全國進行的阿爾茨海默病患者經濟負擔調查表明[3]，我國阿爾茨海默病患者年人均年花費高達2萬美元，其中直接醫(yī)療負擔（包括藥物以及診療費用等）占約32.5%，間接費用（主要是照護費用）占約51.9%。

上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院郭起浩醫(yī)師曾經在接受媒體采訪時表示：“認知功能下降是阿爾茨海默病能最早觀察到的前兆。我國認知功能下降人群日趨龐大，如果忽視對這類人群的早篩與干預，或將引爆社會的'癡呆危機’”[4]。

1906 年11 月，Alzheimer 在德國一個醫(yī)學會議上發(fā)表了關于阿爾茨海默病的首次病理學和臨床癥狀演說， 從此，阿爾茨海默病概念被全世界所接受，世界各地陸續(xù)有新的病例被報告出來。20 世紀80 年代，科學家明確了構成老年斑的β?淀粉樣蛋白（Aβ）的氨基酸系列，并于1991 年報告了β-淀粉樣前體蛋白（APP）基因突變可導致家族性阿爾茨海默病[5]。

自1906年以來至今， 已經過去了115年。然而，阿爾茨海默病的治療歷史并不長。1976 年后，陸續(xù)有文獻報道阿爾茨海默病患者腦組織乙酰膽堿水平降低，1993 年第一個膽堿酯酶抑制藥Tacrine 在美國上市，后來因其不良反應而被停用。這為膽堿酯酶抑制劑的開發(fā)打開了大門，后來又有幾種新型膽堿酯酶抑制藥-多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀以及谷氨酸受體拮抗劑-美金剛陸續(xù)上市[5]。此后很長一段時間都沒有新藥獲準上市，據(jù)不完全統(tǒng)計，至少有上百種藥物臨床試驗失敗或未獲得監(jiān)管部門批準

機制復雜，藥物開發(fā)困難

目前醫(yī)學界公認阿爾茨海默病是一種以腦內神經細胞外 “老年斑”和細胞內 “神經原纖維纏結”為主要病理特征的神經退行性疾病。其中，老年斑是β淀粉樣蛋白(Aβ)逐漸沉積形成的， 神經原纖維纏結是Tau蛋白過度磷酸化形成的。生理情況下，腦組織內廣泛存在淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)。APP是一種跨膜蛋白，主要由非神經細胞合成， 具有重要的生理功能。APP通過β-分泌酶和γ-分泌酶的連續(xù)裂解, 就產生了含有39~43個氨基酸殘基的多肽，即Aβ。 比如，Aβ42就是含有42個氨基酸殘基的多肽， 而Aβ1-X指的是第一個氨基酸殘基是天冬氨酸的多肽。大量Aβ 與伴侶蛋白分子結合形成Aβ 纖維。當Aβ的生成率高于清除率時, 過多的Aβ 將在腦組織中沉積, 從而誘發(fā)神經毒性。

Aβ機制看似呼之欲出，單純的清除Aβ沉積卻并不能扭轉神經元的退化。腦生理病理的復雜性還是讓Aβ靶向治療的新藥研發(fā)不斷遭遇挫折，無論是主動免疫的Aβ疫苗，還是被動免疫的單克隆抗體，都沒有證實臨床獲益。

2021年6月，美國FDA終于批準了20年來第一個阿爾茨海默病新藥Aduhelm（aducanumab）。然而，F(xiàn)DA咨詢委員會并不認同這個靶向β-淀粉樣蛋白沉積的單克隆抗體aducanumab的療效，稱其兩個設計相似的臨床III期研究結果并不一致。Emerge研究僅僅在高劑量10毫克組顯示有效， 另一個試驗Engage則高低劑量均未達到研究終點。然而， FDA 不顧專家意見堅持批準上市， 這也引起了強烈的批評和爭議。

盡管充滿爭議， aducanumab的批準客觀上為阿爾茨海默病 新藥開發(fā)打了一劑強心劑， 充分展現(xiàn)了阿爾茨海默病 研發(fā)領域的明媚曙光和廣闊的市場前景。

中國藥企應時而動

中國現(xiàn)有阿爾茨海默病病患超1000萬。盡管該領域藥物開發(fā)投入大、成功率低，然而面對國內日益龐大的患者人群對新藥的渴求，中國制藥企業(yè)對阿爾茨海默病領域其實一直在“找機會進入”。此前，我國制藥行業(yè)的阿爾茨海默病布局依舊以原料藥和仿制藥為主。Aducanumab在美國上市后，又一家中國藥企看準了時機進軍阿爾茨海默病創(chuàng)新藥。

2021年6月29日， 先聲藥業(yè)與德國Vivoryon Therapeutics 達成協(xié)議， 先聲藥業(yè)獲準在大中華地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化2種由Vivoryon 公司開發(fā)的抗阿爾茨海默病藥物，吹響了進軍阿爾茨海默病領域的號角。

此次先聲引入中國的兩款項目均針對具有神經毒性的N-末端焦谷氨酸化β-淀粉樣蛋白（pE-Aβ）通路，與上半年禮來公司大爆熱門的一款在研藥物Donanemab (LY3002813)相似。禮來開發(fā)的同樣基于pE-Aβ的Donanemab已經進入臨床III期階段。其臨床II期試驗TRAILBLAZER-ALZ 發(fā)表于2021年新英格蘭醫(yī)學雜志[8]，治療組較安慰劑組在有阿爾茨海默病評分量表（iADRS score）指標有明顯的進步，一度引發(fā)了學術界和投資界的強烈看好。

實際上，pE-Aβ確實具有成為阿爾茨海默病藥物開發(fā)熱門靶點的潛質。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ單體形成的寡聚體（Oligomer）比Aβ具有更大神經毒性。而這一過程中由谷氨酰胺酰基環(huán)化酶（glutaminyl cyclase，QC ）酶催化的N-末端焦谷氨酸化是關鍵修飾步驟。首先， 全片段的Aβ1-40/42 N末端截取2個氨基酸殘基(天冬氨酸和丙氨酸)，然后由QC 酶在細胞外或細胞內催化其焦谷氨酸化，成為pE-Aβ3-x 這改變了肽的生物學活性， 增加了疏水性， 更難于被降解，更容易聚集，快速形成pE-Aβ3-x寡聚體。pE-Aβ3-x 如同種子一樣，加速了的β-淀粉樣蛋白的沉積， 最終形成斑塊[6]。

基于這一較為明確的病理通路，Vivoryon 開發(fā)了小分子化合物PQ912，作為QC酶抑制劑， 其藥學，毒理學，主要藥效學等特性已經通過臨床前研究進行了良好的驗證。截至今年， Vivoryon 公司已經完成了PQ912的兩項I期研究，一項臨床IIa期研究（代號SAPHIR）。另外，還有兩項臨床IIb期研究(VIVI阿爾茨海默病, VIVA-MIND) 正在進行中。另一種是靶向N-末端焦谷氨酸化β-淀粉樣蛋白 （即：pE-Aβ）的單克隆抗體， 簡稱：PBD-C06，正處于臨床前階段 。

SAPHIR研究是一個在早期阿爾茨海默病患者中應用PQ912多中心、隨機雙盲、安慰劑對照，平行設計的研究。納入120例因阿爾茨海默病引起的輕度認知障礙(MCI)或因阿爾茨海默病引起的輕度癡呆患者，治療12周+隨訪4周，治療劑量為800mg bid。研究結果顯示了QC 酶抑制治療阿爾茨海默病的誘人前景。由于治療時間短，不足以使用臨床認知評估指標評判藥物的療效， 但是神經心理量表 （Cogstate NTB）中的一個分量表（one back test， 代表工作記憶） 仍然顯示PQ912的治療具有明顯統(tǒng)計學差異。另外在替代性指標中， 如：腦脊液中QC酶的抑制， 代表突觸毒性的生物標記物-腦脊液中Neurogranin， 代表神經炎癥的生物標記物-腦脊液中的YKL-40， 以及代表神經網(wǎng)絡功能的腦電圖指標（relative theta power）， PQ912治療組結果相對于對照組都有顯著統(tǒng)計學差異（p<0.05 或p<0.01）[7]。

阿爾茨海默病對人類社會影響巨大，盡管在新藥開發(fā)中不斷遭遇挫折，但是研發(fā)與制藥界也在不斷進步。近期全球阿爾茨海默病藥物臨床開發(fā)時有好消息傳出，或許阿爾茨海默病藥物開發(fā)的春天已經悄然而至了。

參考文獻：

[1]2018中國癡呆與認知障礙診治指南(一)：癡呆及其分類診斷標準. 中華醫(yī)學雜志，2018， 98（13）：965-970

[2]Yueqin Huang, Yu Wang, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry. 2019 Mar;6(3):211-224.

[3]Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer′s disease in China and re‐estimation of costs worldwide[J]. Alzheimers Dement,2018,14(4):483‐491.

[4]社會“癡呆危機”或將引爆 病恥感是主要因素。新浪醫(yī)藥新聞， 2020-07-29.

[5]紀勇。阿爾茨海默病200年。中國現(xiàn)代神經疾病雜志，2014，14（3）：156-160

[6]Sadim Jawhar, Oliver Wirths, Thomas A Bayer. Pyroglutamate Amyloid-β(Aβ): A Hatchet Man in Alzheimer Disease. J Biol Chem. 2011 Nov 11;286(45):38825-32.

[7]Scheltens et al. Safety, tolerability and efficacy of the glutaminyl cyclase inhibitor PQ912 in Alzheimer’s disease: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a Study. Alzheimer's Research & Therapy (2018) 10:107

[8]Mark A. Mintun, Albert C. Lo, et al. Donanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med, 2021;384:1691-704. DOI: 10.1056/NEJMoa2100708