奇點(diǎn)實(shí)力派

前赴后繼，方能勝利

文｜BioTalker

在科技發(fā)達(dá)的美國，有一種疾病，它是美國人民最大的死因，但是美國科學(xué)家對它束手無策，沒辦法治療，沒辦法預(yù)防，甚至沒辦法減慢它發(fā)病的腳步(1)。它就是大名鼎鼎的阿爾茲海默癥，俗稱老年癡呆癥。

實(shí)際上，不僅是在美國，在除美國外的其他地方還有很多人都深受其害（預(yù)計(jì)2015年到2030年，將會(huì)有累計(jì)10億人患上老年癡呆癥），而且有過之無不及。為什么這么說呢？因?yàn)槊绹嗽诎柶澓ＤY上的花費(fèi)占到了全球的44.8%，剩下的被日本占去18.8%(2)，這就意味著世界上有很大一部分患者沒接受治療。

正是如此巨大的市場需求，讓眾多藥企為阿爾茲海默癥赴湯蹈火在所不辭。這大概是我見過的最慘烈的戰(zhàn)斗（我不知道還有沒有更慘烈的），在人們的心目中，阿爾茲海默癥早已成為一個(gè)「天坑」。

在近30年的研究中，學(xué)界一直堅(jiān)持認(rèn)為，「聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的元兇」。他們的結(jié)論主要來自于以下三個(gè)現(xiàn)象(3)：①β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變引起β淀粉樣蛋白過度產(chǎn)生，導(dǎo)致家族性阿爾茲海默癥的發(fā)生；②β淀粉樣蛋白基因位于21號染色體，21三體綜合征因?yàn)槎喑鲆粋€(gè)β淀粉樣蛋白基因拷貝，最終導(dǎo)致阿爾茲海默癥樣病理改變和認(rèn)知損害；③β淀粉樣蛋白基因上一個(gè)位點(diǎn)的突變（BACE酶切位點(diǎn)A673T），可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量，并顯著降低阿爾茲海默癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1998年到2014年阿爾茲海默癥藥物研發(fā)分布

基于這一假設(shè)，各大制藥巨頭投入了數(shù)十億美元，企圖研發(fā)出治療阿爾茲海默癥的藥物。然而，據(jù)Adis R&D統(tǒng)計(jì)（如上圖所示），僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默癥的藥物(1)，僅有三種藥物加一種聯(lián)合治療方案先后獲得FDA的上市批準(zhǔn)。然而，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治愈阿爾茲海默癥，甚至連延緩疾病進(jìn)程都做不到。即使是獲得FDA批準(zhǔn)的治療方案，也僅起到緩解部分癥狀的作用。

一直以來，輝瑞/強(qiáng)生的Bapineuzumab和禮來的Solanezumab被業(yè)界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業(yè)界引起了極大的震動(dòng)。人們對「β淀粉樣蛋白理論」的信心開始動(dòng)搖。

如果仔細(xì)的翻看一下針對β淀粉樣蛋白藥物的臨床試驗(yàn)，不難發(fā)現(xiàn)，在2015年之前，沒有一款新藥可以延緩阿爾茲海默癥發(fā)病的進(jìn)程，但是大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β淀粉樣蛋白。正是由于學(xué)界將「阿爾茲海默癥是由β淀粉樣蛋白導(dǎo)致的」，這一假設(shè)奉為圭臬。才導(dǎo)致藥企將減少大腦中β淀粉樣蛋白作為主要研發(fā)目標(biāo)。當(dāng)藥企在臨床中看到β淀粉樣蛋白減少時(shí)，就以為自己勝券在握。這才導(dǎo)致了大批新藥死在了臨床III期。

就在阿爾茲海默癥治療領(lǐng)域哀鴻遍野的時(shí)候。百?。˙iogen）于2015年3月宣布了一項(xiàng)重要的臨床研究成果。百健的Aducanumab（也稱 BIIB037）在臨床1b期結(jié)果顯示，Aducanumab能夠降低前驅(qū)期或輕微阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑，還可以延緩認(rèn)知功能的下降。

按衡量認(rèn)知的臨床癡呆綜合匯總評定量表（CDR-SB，評分越高病情越嚴(yán)重）測算，Aducanumab可以將患者一年內(nèi)的平均評分降低71%。在試驗(yàn)之前，臨床分析師對Aducanumab的期望是，能夠?qū)⒃u分降低20%-30%。

百健首席醫(yī)療官Alfred Sandrock稱，「這是有史以來第一款能夠減少阿爾茨海默癥患者大腦中β淀粉樣蛋白，并同時(shí)延緩患者發(fā)病進(jìn)程的藥物?！拱俳”硎荆疽呀?jīng)基于這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果，為 Aducanumab啟動(dòng)了兩項(xiàng) 3 期試驗(yàn)項(xiàng)目，目前招募工作已經(jīng)啟動(dòng)。

在百健的臨床研究中，他們將治療的時(shí)期又提前到了前驅(qū)期，此時(shí)患者還沒有明顯的癥狀。實(shí)際上有研究表明，β淀粉樣蛋白在癥狀出現(xiàn)的30年之前(3)，就已經(jīng)開始富集了。這也是為什么治療有臨床表現(xiàn)的患者總是徒勞的。當(dāng)患者出現(xiàn)早期癥狀的時(shí)候，本質(zhì)上疾病已經(jīng)發(fā)展到晚期了。

而此次百健的臨床研究數(shù)據(jù)無疑給羅氏等公司帶來了希望。羅氏表示，雖然百健的臨床研究仍處于早期階段，但是Aducanumab的臨床表現(xiàn)佐證了目前科學(xué)家關(guān)于β淀粉樣蛋白導(dǎo)致阿爾茲海默癥的假說。羅氏在詳細(xì)考察了Aducanumab的研究數(shù)據(jù)后，表示將重新審視已經(jīng)慘遭失敗的Gantenerumab和Crenezumab。

不知道禮來是不是從百健的臨床研究中獲得啟發(fā)，盡管Solanezumab的臨床試驗(yàn)沒有抵達(dá)主要終點(diǎn)，但禮來還是根據(jù)阿爾茨海默病認(rèn)知評估量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale ，ADAS-cog），重新分析了部分輕度患者的試驗(yàn)結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示Solanezumab能夠?qū)⒄J(rèn)知能力下降速度減緩34%，相比安慰劑組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(6)，這些數(shù)據(jù)提振了禮來繼續(xù)研發(fā)這個(gè)藥物的熱情。2015年7月，禮來在華盛頓舉行的阿爾茨海默氏癥協(xié)會(huì)國際會(huì)議（AAIC）上，公布了Solanezumab的這一最新試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析結(jié)果。禮來的好消息，給快要喪失信心的制藥界又打一劑強(qiáng)心針。

在雙重利好的刺激下，2015年羅氏又?jǐn)yGantenerumab重新殺回阿爾茲海默癥臨床III期試驗(yàn)，禮來也帶著Solanezumab回到臨床III期戰(zhàn)場。如此看來，2015年會(huì)成為「β淀粉樣蛋白理論」大逆轉(zhuǎn)的一年。阿爾茲海默癥這個(gè)「大坑」即將被填平了。

讓我們再將鏡頭推到1906年，那一年德國醫(yī)生Alois Alzheimer在一個(gè)因癡呆癥死亡的女性大腦中發(fā)現(xiàn)了異樣，她的大腦組織中布滿斑塊并糾結(jié)在一起。從此，這個(gè)疾病就以這個(gè)科學(xué)家的名字命名了。直到1960年代，英國科學(xué)家Martin Roth才發(fā)現(xiàn)癡呆程度與斑塊和神經(jīng)糾結(jié)程度有關(guān)。

二十年之后，澳大利亞的一個(gè)叫Claude Wischik的一個(gè)年輕人跨越重洋，來到Roth位于劍橋大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室，開始探索困擾學(xué)界幾十年的問題，「究竟是什么導(dǎo)致了阿爾茲海默癥？」阿爾茲海默癥的研究速度之所以如此緩慢，原因之一是研究材料實(shí)在太難獲取，Wischik花了十余年的時(shí)間才收集了300顆大腦；另一個(gè)是缺乏活體成像技術(shù)。

現(xiàn)執(zhí)教于英國阿伯丁大學(xué)的Claude Wischik教授

1988年，Wischik和小伙伴們一起從阿爾茲海默癥患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白(7)，首次證明Tau蛋白可能是導(dǎo)致癡呆的原因。這在當(dāng)時(shí)可是個(gè)爆炸性新聞。然而，這一發(fā)現(xiàn)并沒有讓W(xué)ischik高興多久。1990年左右，一個(gè)叫做β淀粉樣蛋白的物質(zhì)也竄了出來，并迅速取得了一個(gè)有影響力學(xué)術(shù)團(tuán)體的信任。因?yàn)樵诎柶澓ＤY患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)幾個(gè)基因突變，這些基因突變會(huì)導(dǎo)致β淀粉樣蛋白在大腦聚集，研究人員認(rèn)為這才是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的原因。

與Wischik發(fā)現(xiàn)的Tau蛋白相比，β淀粉樣蛋白的解釋力顯然更勝一籌。因此，在一批學(xué)術(shù)大牛的倡導(dǎo)下，「β淀粉樣蛋白假說」順勢而起。不必說，支持β淀粉樣蛋白研究的經(jīng)費(fèi)肯定堆積如山，大量的優(yōu)秀研究人員也開始緊隨前人的腳步。Tau蛋白就這樣被無情的冷落了，沒有太多經(jīng)費(fèi)，發(fā)不了頂級期刊。從下圖不難看出，Tau蛋白的研究積累要落后于β淀粉樣蛋白15年之久。

近30年β淀粉樣蛋白（藍(lán)色曲線）和Tau蛋白（橘紅色曲線）研究論文發(fā)表情況，不難看出β淀粉樣蛋白科研積累領(lǐng)先Tau蛋白15年左右

Wischik就在將β淀粉樣蛋白奉為圭臬的背景下，默默地開展Tau蛋白的研究。他們研發(fā)Tau蛋白的抗體，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量與阿爾茲海默癥之間的關(guān)系，還找到了可以降解Tau蛋白的第一個(gè)化學(xué)物質(zhì)亞甲基藍(lán)（Methylthioninium chloride，MTC）。

進(jìn)入21世紀(jì)之后，Wischik認(rèn)識是時(shí)候準(zhǔn)備市場化了。但是由于歐美資本家感興趣的是β淀粉樣蛋白，不是Tau，所以Wischik只能從其他地方找投資人。最終在他兒子同學(xué)的父親，一個(gè)新加坡的醫(yī)生的資助下，TauRx Therapeutics終于在新加坡落地了。

前期的動(dòng)物試驗(yàn)等準(zhǔn)備就緒之后，2004年TauRx啟動(dòng)了一個(gè)小型的臨床II期試驗(yàn)。2008年，TauRx的臨床II期試驗(yàn)顯示，服用藥物之后輕度和中度阿爾茲海默癥患者發(fā)病的速度竟下降了87%(8)，確切的說這是第一個(gè)延緩阿爾茲海默癥發(fā)病速度的藥物，整整領(lǐng)先了針對β淀粉樣蛋白的藥物7年之久。盡管當(dāng)時(shí)針對β淀粉樣蛋白的藥物臨床都是失敗的，但是學(xué)術(shù)界對于Tau蛋白還是一片質(zhì)疑，而且他們表示會(huì)在β淀粉樣蛋白這條路上一直走下去，直到成功。事實(shí)證明，學(xué)界對β淀粉樣蛋白是真愛，從前面研發(fā)的經(jīng)歷就可見一斑。誰在乎Tau蛋白呢！

Wischik默默地帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)，根據(jù)臨床試驗(yàn)的反饋，不停的迭代自己的藥物?，F(xiàn)在TauRx的第二代藥物已經(jīng)出來了，它叫LMTX。2012年，獲得FDA的批準(zhǔn)后，TauRx一口氣開展三個(gè)針對Tau蛋白的大型臨床III期試驗(yàn)。

LMTX及它「前輩」的驚人之處在于：①患者發(fā)病的速度竟下降了87%；②這些患者是輕度和中度患者。這兩條都明顯優(yōu)于針對β淀粉樣蛋白的藥物。實(shí)際上，也有研究證明，Tau蛋白是在患者表現(xiàn)出臨床癥狀的15年之前開始增加的(3)。這也是前不久華盛頓大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白不具備區(qū)分患者和非患者的原因所在(9)。

左面四個(gè)圖為大腦中β淀粉樣蛋白成像，健康人與患者差異并不大；右面四個(gè)圖為大腦中Tau蛋白成像，能夠很好的區(qū)分健康人和患者

也是出于這個(gè)原因。2014年，中國第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王延江教授受到Nature Reviews Neurology雜志邀請(10)，對Bapineuzumab和Solanezumab的失敗加以述評。王教授在文章中提到，我們應(yīng)該明白，針對不同時(shí)期的阿爾茲海默癥，或許應(yīng)該采用不同的靶點(diǎn)。

此時(shí)，β淀粉樣蛋白陣營的藥企已經(jīng)嘗夠了失敗的滋味，然而由于這個(gè)領(lǐng)域存在巨大的誘惑，他們?nèi)耘f死死抓住β淀粉樣蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥協(xié)肯定是劃得來的，于是，從2012年起，可以看到一些制藥巨頭開始高歌猛進(jìn)的與Tau陣營的企業(yè)展開合作。

從2012年開始，各大藥企開始進(jìn)軍針對Tau蛋白的藥物領(lǐng)域

2013年9月，在世界阿爾茨海默病日到來之前，TauRx公司宣布，LMTX用于300多例輕度至中度阿爾茨海默病患者的全球性 III 期臨床研究取得了具有里程碑意義的積極結(jié)果。根據(jù)阿爾茨海默癥藥物臨床周期推算，今年下半年，TauRx的III期結(jié)果便會(huì)公之于眾。

今年6月的頭幾天，成立于2003年的AC Immune宣布要啟動(dòng)IPO計(jì)劃了。

隨著研究的逐漸深入，越來越多的人開始接受，β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的「星星之火」，一旦形成一定的規(guī)模，繼發(fā)于β淀粉樣蛋白的一系列病理過程（如炎癥、Tau蛋白過度磷酸化等）便會(huì)出現(xiàn)，此時(shí)將形成自身惡性循環(huán)，再與開始的「星星之火」沒有干系。

明了了這些之后，我們就會(huì)逐漸清晰阿爾茲海默癥的發(fā)病原因（盡管現(xiàn)在還不知道），逐漸知道啥時(shí)候該預(yù)防和用什么藥預(yù)防，啥時(shí)候該治療和用啥藥治療。

去年12月22，美國前國務(wù)卿希拉里·克林頓發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于阿爾茲海默癥的研究計(jì)劃，在接下來的十年里，每年資助20億美元的研究經(jīng)費(fèi)，確保在2026年之前研發(fā)出阿爾茲海默癥的治療甚至是治愈方法。

盡管有不少人認(rèn)為希拉里此舉太激進(jìn)，但是我們不得不承認(rèn)，由于制藥巨頭不惜一切代價(jià)的巨額投入，我們在最近15年發(fā)現(xiàn)了關(guān)于阿爾茲海默癥95%的知識。這至少從一個(gè)角度說明，阿爾茲海默癥的治療是預(yù)算的問題，不是知識的問題。

更何況，現(xiàn)在我們已經(jīng)有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美國政府的200億美元和10年時(shí)間，應(yīng)該沒有干不成的事。

掐指一算，還好，如果我不幸患病，應(yīng)該能用上藥。

參考資料：

【1】Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA

【2】Qian X， Hamad B， Dias-Lalcaca G. 2015. The Alzheimer disease market. Nat Rev Drug Discov advance online publication

【3】Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer's disease. Nature Reviews Disease Primers：15056

【4】Salloway S， Sperling R， Fox NC， Blennow K， Klunk W， et al. 2014. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 370：322-33

【5】Doody RS， Thomas RG， Farlow M， Iwatsubo T， Vellas B， et al. 2014. Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 370：311-21

【6】Siemers ER， Sundell KL， Carlson C， Case M， Sethuraman G， et al. 2016. Phase 3 solanezumab trials： Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients. Alzheimer's & Dementia： The Journal of the Alzheimer's Association 12：110-20

【7】Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8

【8】Wischik CM， Staff RT， Wischik DJ， Bentham P， Murray AD， et al. 2015. Tau aggregation inhibitor therapy： an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease 44：705-20

【9】Brier MR， Gordon B， Friedrichsen K， McCarthy J， Stern A， et al. 2016. Tau and Aβ imaging， CSF measures， and cognition in Alzheimer's disease. Science Translational Medicine 8：338ra66-ra66

【10】Wang Y-J. 2014. Alzheimer disease： Lessons from immunotherapy for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 10：188-9