從病情確診到大腦空白死亡

只有短短七年時(shí)間

“上帝的詛咒”——阿爾茲海默綜合癥

到底是什么可怕的病癥？

已經(jīng)上市的治療藥物治標(biāo)不治本

臨床試驗(yàn)迄今為止全部失敗

為何如此困難重重？

治療阿爾茲海默綜合癥提出新思路？

到底是否有望成功？

魯白教授做客本期世紀(jì)大講堂

為您解答

魯白，國(guó)際知名神經(jīng)生物學(xué)家，清華大學(xué)藥學(xué)院教授。長(zhǎng)期致力于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和突觸可塑性，以及神經(jīng)與精神疾病方面的研究。他發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)學(xué)習(xí)記憶的促進(jìn)作用，在業(yè)界引起極大關(guān)注。

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老年癡呆癥的發(fā)現(xiàn)

最早發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥的是德國(guó)醫(yī)生阿洛伊斯·阿爾茲海默（Alois Alzheimer）。1901年，一位叫Auguste Deter的51歲女患者，帶著癡呆的表情走進(jìn)了法蘭克福醫(yī)院。Alzheimer醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行了仔細(xì)的檢查和問(wèn)診，發(fā)現(xiàn)她最主要的病癥是記憶力的持續(xù)下滑。Alzheimer醫(yī)生還給患者拍了一張照片，這就是后來(lái)神經(jīng)病學(xué)中最著名的照片，這位女患者的肖像照，記錄了人類歷史上第一個(gè)老年癡呆病例。

5年后，Auguste Deter不幸離世，Alzheimer醫(yī)生對(duì)患者的遺體進(jìn)行了病理解剖，在對(duì)腦部組織切片和染色后，他意外地發(fā)現(xiàn)了AD的兩個(gè)顯著病理特征: 淀粉樣斑塊（Amyloid Plaques）和神經(jīng)元里面染色很深的纖維——被稱為神經(jīng)纖維纏結(jié)（Tangles）。為了紀(jì)念首次發(fā)現(xiàn)這個(gè)病的Alzheimer醫(yī)生，這個(gè)病就用他的名字命名。

2012年，我去德國(guó)開學(xué)術(shù)會(huì)議，結(jié)識(shí)了法蘭克福大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病科主任Konrad Maurer博士。在他退休以后，一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)找到了當(dāng)年Alzheimer醫(yī)生居住過(guò)的房子。Konrad Maurer博士說(shuō)服制藥巨頭禮來(lái)公司把這棟房子買了下來(lái)，改造成紀(jì)念A(yù)lzheimer醫(yī)生的博物館。在這座博物館里，可以看到當(dāng)年Alzheimer醫(yī)生為Auguste Deter寫的病歷，也可以看到他當(dāng)年寫的診斷書。Maurer博士還找到了Alzheimer醫(yī)生用過(guò)的顯微鏡和Auguste Deter的腦切片。顯微鏡在今天看來(lái)非常簡(jiǎn)陋，Alzheimer醫(yī)生卻用它發(fā)現(xiàn)了AD最顯著的病理特征：Tangles 和Plaques。

老年癡呆癥的致病機(jī)理

人類的大腦是一個(gè)非凡的器官，它使我們能夠看見(jiàn)、聽(tīng)見(jiàn)、說(shuō)話、運(yùn)動(dòng)、有記憶，有情感，并有超級(jí)復(fù)雜的認(rèn)知功能。大腦內(nèi)存在數(shù)十億的神經(jīng)元，它們彼此互相連接，傳遞信息，進(jìn)行運(yùn)算。實(shí)現(xiàn)這些復(fù)雜功能的生物學(xué)基礎(chǔ)，是神經(jīng)信號(hào)通過(guò)突出的傳遞過(guò)程。前一個(gè)神經(jīng)元放電，電信號(hào)通過(guò)軸突傳向神經(jīng)末稍，并在神經(jīng)元間隙的突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)，與突觸后膜上的受體結(jié)合后，將電信號(hào)傳給下一個(gè)神經(jīng)元。

老年癡呆癥正是干擾了突觸功能，破壞了正常的神經(jīng)信號(hào)傳遞。老年癡呆癥最顯著的病理特征，就是β淀粉樣斑塊（β-amyloid plaques）和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles）。斑塊的出現(xiàn)是由于神經(jīng)元細(xì)胞膜分泌了異常的蛋白導(dǎo)致。β淀粉樣前體蛋白（APP）廣泛存在于各種組織中。正常情況下，APP先被α-分泌酶（α-secretase）酶切，再被γ-分泌酶（γ-secretase）酶切，釋放出對(duì)神經(jīng)元生存有益的片段。在阿爾茲海默癥中，首先對(duì)APP酶切的是β-分泌酶，裂解的片段再被γ-分泌酶水解，釋放出一段與正常生理狀態(tài)完全不同的短肽，叫作β 淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ)。Aβ的多聚體具有神經(jīng)毒性，破壞突觸，造成神經(jīng)元死亡。Aβ片段逐漸聚集，最后聚集為淀粉樣斑塊。

AD 另外一個(gè)病例特征是神經(jīng)原纖維纏結(jié)，它是由異常的Tau蛋白聚合導(dǎo)致。在正常細(xì)胞中，Tau蛋白是維持細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸系統(tǒng)的微管系統(tǒng)的組成蛋白。在患有AD的大腦里，神經(jīng)元中Tau蛋白發(fā)生過(guò)度磷酸化，與微管蛋白結(jié)合力降低，從微管脫離的異常Tau蛋白逐漸聚集、延長(zhǎng)，在神經(jīng)元內(nèi)形成纏結(jié)。這會(huì)破壞細(xì)胞骨架系統(tǒng)，影響細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞之間的連接斷開，神經(jīng)元萎縮，最終死亡。大量的神經(jīng)元的死亡導(dǎo)致的大腦萎縮和大腦功能的喪失。

總結(jié)一下，AD腦內(nèi)的病理變化有5大類：淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)，膠質(zhì)細(xì)胞增生，神經(jīng)細(xì)胞大量死亡以至造成腦的萎縮。最后，也是最重要的變化，就是大面積的突觸損傷和丟失。

目前，全球有4千多萬(wàn)人患有AD，隨著全球老齡化進(jìn)程的加速，2050年, 患有AD的人數(shù)將達(dá)到1.5億。那時(shí)，65歲以上的老年人中，患病率高達(dá)13%；85歲以上人群，患病率大于40%。現(xiàn)在每年全球在此項(xiàng)治療上要花費(fèi)近1萬(wàn)億美元,占全球GDP的1.2%。到那時(shí)如果AD藥物研發(fā)再?zèng)]有突破性藥物，那么單是美國(guó)一個(gè)國(guó)家用于治療AD的費(fèi)用將占全年GDP的10%。

老年癡呆癥的藥物研發(fā)現(xiàn)狀

包括AD藥物在內(nèi)的藥物研發(fā)，在實(shí)驗(yàn)室研究之后，需要經(jīng)過(guò)臨床前藥物研發(fā)階段和II，III期臨床研究階段，最后才能上市。近期對(duì)對(duì)AD藥物研發(fā)總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，目前進(jìn)入上述階段的藥物中，最主要的兩類包括乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）如多奈哌齊和谷氨酸受體（NMDA）調(diào)控劑：如鹽酸美金剛胺。包括這兩類藥物在內(nèi)，目前應(yīng)用在臨床的AD藥物都是治標(biāo)藥，只能改善癥狀，沒(méi)有真正對(duì)病有治療作用的藥物。

在研發(fā)的藥物中，超過(guò)一半是針對(duì)Aβ這個(gè)靶點(diǎn)的。自1998年以來(lái)，123個(gè)進(jìn)入到臨床實(shí)驗(yàn)中，但是全部失敗了。AD藥物研發(fā)中最著名的例子，要數(shù)Aβ抗體藥的研發(fā)。至少有3個(gè)抗體藥，在臨床研究III期中失敗了。有意思的是，在臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這些藥效果非常好，可以有效地降低老年癡呆小鼠模型里的Aβ斑塊，也能改善認(rèn)知行為，并且沒(méi)有生理毒性。在人的臨床實(shí)驗(yàn)中，這些抗體也能降低Aβ，但對(duì)認(rèn)知功能卻沒(méi)有任何改善。從這個(gè)結(jié)果可以得到一個(gè)結(jié)論，只是降低老年癡呆癥患者腦中的Aβ沒(méi)用，這樣并不能治療老年癡呆。

我們科學(xué)家一直有個(gè)單純樸素的想法，只要找出致病原因，譬如在AD中就是Aβ，那么只需要去掉這個(gè)致病源，就能夠藥到病除了?，F(xiàn)在看來(lái)這種思路有問(wèn)題。事實(shí)上，我們的病人在來(lái)醫(yī)院看病之前很久，他的腦子里已經(jīng)有了一系列的病變?cè)谀剡M(jìn)行著。在過(guò)去的10到15年內(nèi)，他腦子里面的Aβ，也就是所謂的淀粉樣的斑塊已經(jīng)逐漸積累。再過(guò)3到5年，他的突觸開始受到損傷，Tau蛋白組成的這個(gè)神經(jīng)纖維纏繞的量也就增加，然后逐漸就造成了神經(jīng)細(xì)胞的死亡。緊接著，神經(jīng)細(xì)胞的死亡帶來(lái)腦萎縮，腦功能的傷害，等到他來(lái)到醫(yī)院看病的時(shí)候，就已經(jīng)有了明顯的認(rèn)知障礙，腦子里面有相當(dāng)一部分的神經(jīng)元已經(jīng)死亡。大家知道神經(jīng)元的死亡是不可逆的。這個(gè)時(shí)候再去去除很久以前的，例如A??這樣的病因，是難以逆轉(zhuǎn)病程的。曾經(jīng)有個(gè)非常形象的比喻，大腦中神經(jīng)元是一個(gè)森林，A??就是一根火柴，當(dāng)患者來(lái)到醫(yī)院時(shí)，大腦里已經(jīng)是一片森林大火。這個(gè)時(shí)候如果只去滅掉引起火災(zāi)的火柴，是無(wú)濟(jì)于事的。

老年癡呆癥的治療新思路

因此，我們必須尋找AD治療的新思路。新藥研發(fā)的第一步是找到高質(zhì)量的藥物靶點(diǎn)。藥物靶點(diǎn)就是身體里能夠與藥物相互作用而改變生理學(xué)功能的蛋白分子，一般可以是細(xì)胞膜上的受體，離子通道，細(xì)胞內(nèi)的酶等。打一個(gè)形象的比方，所謂的藥物靶點(diǎn)，就像我們打靶的這個(gè)靶，藥就像子彈，只有子彈射中這個(gè)靶點(diǎn)才能起作用。整個(gè)在藥物研發(fā)過(guò)程當(dāng)中有一系列的困難，主要表現(xiàn)在三個(gè)方面，我們稱它們?yōu)樗幬镅邪l(fā)的3個(gè)限制性關(guān)卡。第一個(gè)是靶點(diǎn)淘汰。很多靶點(diǎn)，當(dāng)我們進(jìn)一步去研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)它并不能改變疾病的進(jìn)程，并不能改善病人的癥狀，或者還會(huì)帶來(lái)不必要的副作用。當(dāng)然然后我們就會(huì)把這些靶點(diǎn)淘汰掉。第二個(gè)是分子淘汰。當(dāng)我們找到靶點(diǎn)以后，下一步就去找能夠擊中這個(gè)靶點(diǎn)的藥物分子。往往是通過(guò)篩選的方式?？梢院Y選很多甚至百萬(wàn)級(jí)的藥物分子，最后可能會(huì)還是找不到任何一個(gè)藥物分子能夠擊中靶點(diǎn)。最后是臨床淘汰。科研人員找到了很好的靶點(diǎn)、很好的候選藥、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果很好、也沒(méi)有副作用，但經(jīng)過(guò)3期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，或是不安全或有副作用，亦或是沒(méi)有療效。新藥研發(fā)的關(guān)鍵也是主要的困難，主要有以下幾個(gè)方面。清晰和透徹的理解認(rèn)識(shí)疾病機(jī)理；找到高質(zhì)量的藥物靶點(diǎn)；構(gòu)建最適合的動(dòng)物模型預(yù)測(cè)臨床療效；找到反映病程和藥效的生物標(biāo)記物；病人選擇策略，以克服臨床試驗(yàn)周期長(zhǎng)，成本高的問(wèn)題；等等。

過(guò)去的AD藥物研發(fā)的失敗，其中一個(gè)原因就是以往構(gòu)建的AD動(dòng)物模型與AD病人的實(shí)際情況差距太大。經(jīng)過(guò)精心的設(shè)計(jì)和長(zhǎng)期的努力，我們的清華團(tuán)隊(duì)最近做出了一個(gè)大鼠的AD模型。這個(gè)AD基因敲入型的大鼠，是目前最接近人AD的動(dòng)物模型，最早在第4個(gè)月就可以出現(xiàn)A??淀粉樣斑塊。除此還之外，還能觀察到的獨(dú)特病變有：Tau蛋白的過(guò)磷酸化、表現(xiàn)出了神經(jīng)細(xì)胞死亡、膠質(zhì)細(xì)胞大量增生、以及突觸損傷等人類AD病理特征。希望這個(gè)模型對(duì)AD藥物研發(fā)有所貢獻(xiàn)。

關(guān)于AD的藥物靶點(diǎn)，幾年前我們就提出了一個(gè)神經(jīng)突觸修復(fù)的理論。在細(xì)胞層面，AD和其他神經(jīng)退行性疾病的病情發(fā)展可以分為4步：毒素積累、突觸損傷、神經(jīng)元死亡以及最后造成腦功能障礙。當(dāng)病人有臨床病征時(shí)，神經(jīng)元已經(jīng)開始死亡，這個(gè)過(guò)程是不可逆的，但突觸損傷這一步是可逆的，我們的思路就是通過(guò)神經(jīng)修復(fù)將這一步逆轉(zhuǎn)。同時(shí)，神經(jīng)修復(fù)藥還可以使現(xiàn)有的神經(jīng)元不再繼續(xù)死亡。根據(jù)“神經(jīng)突觸修復(fù)”的新策略，要通過(guò)神經(jīng)保護(hù)和修復(fù)突觸實(shí)現(xiàn)對(duì)AD的治療作用，首先要找到突觸修復(fù)的新靶點(diǎn)。

很多研究證明，腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF，是腦內(nèi)最好的神經(jīng)保護(hù)和突觸修復(fù)分子。它有三種功能：第一，直接增加突觸傳遞；第二，增強(qiáng)突觸可塑性，改變突觸的效益；第三，刺激突觸生長(zhǎng)，增加突觸的數(shù)量。我們實(shí)驗(yàn)室和世界上很多實(shí)驗(yàn)室的工作，都反復(fù)確認(rèn)了這三種功能。

從人類遺傳學(xué)角度對(duì)BDNF也做過(guò)研究。人與人之間的差異，根本原因在由DNA上的單個(gè)核苷酸的不同造成。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在BDNF基因上面，也有一個(gè)對(duì)生理功能造成影響的單核苷酸變化。BDNF基因196位鳥嘌呤（Guanine，G）轉(zhuǎn)化成了胸腺嘧啶（Thymine，T），使得BDNF的蛋白上一個(gè)氨基酸從纈氨酸（Valine，V），變成了蛋氨酸（Methionine ，M）。簡(jiǎn)單地說(shuō)，根據(jù)BDNF基因型的不同，人類可以分成V型和M型。M型BDNF的人，在白人中占20%。在華人中，有近50%的人是M型BDNF攜帶者。V型和M型BDNF攜帶者，在學(xué)習(xí)記憶方面的能力是有差異的。人的記憶有好多種，有一種是場(chǎng)景記憶，大腦中負(fù)責(zé)場(chǎng)景記憶的是海馬結(jié)構(gòu)?，F(xiàn)在大家讀這篇文章，記住其中的內(nèi)容，就是用的場(chǎng)景記憶。AD最嚴(yán)重的癥狀就是場(chǎng)景記憶的受損。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，進(jìn)行場(chǎng)景記憶時(shí)M型較V型的大腦海馬神經(jīng)元中的BDNF蛋白釋放量較少。這是由于BDNF是調(diào)控突觸最重要的分子，M型攜帶者在場(chǎng)景記憶中海馬的激活也相對(duì)弱一點(diǎn)，他們的場(chǎng)景記憶能力就相對(duì)差一點(diǎn)。

講到這里，讀者可能會(huì)擔(dān)心了：假如我是M型BDNF攜帶者，我的場(chǎng)景記憶比別人差，會(huì)不會(huì)更容易的AD呢？大家放心，已有的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)證明，M型攜帶者和V型相比得老年癡呆癥的幾率沒(méi)有差別。但是，M型攜帶者一旦得了老年癡呆，病情發(fā)展可能相較V型會(huì)更快。

AD病情可以有兩個(gè)量化指標(biāo)：場(chǎng)景記憶和海馬的體積。我們發(fā)現(xiàn)，AD患者的場(chǎng)景記憶能力和海馬體積都會(huì)隨著時(shí)間發(fā)展下降。有趣的是，V型AD病人下降比較緩慢，而M型AD病人的下降則很快。上文提到，限制AD藥物研發(fā)的一個(gè)問(wèn)題是臨床實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)成本高，這兩個(gè)基因型帶來(lái)的差別可以用于提高臨床試驗(yàn)的效率以及降低成本。如果全部選M型AD病人來(lái)做臨床試驗(yàn)，就可能只用一半的時(shí)間（從36月下降到18個(gè)月）、一半的病人（從2000人降到1000人）完成試驗(yàn)，這樣臨床試驗(yàn)的費(fèi)用降低到原來(lái)的25%。臨床試驗(yàn)在中國(guó)的花費(fèi)只有西方國(guó)家的一半或1/3，再加上中國(guó)M型病人又特別多，這樣算起來(lái)費(fèi)用不就是原來(lái)的1/10左右了嗎？既然BDNF不僅有突觸修復(fù)的作用，還能促進(jìn)場(chǎng)景記憶，而老年癡呆最顯著的癥狀恰恰又是場(chǎng)景記憶的衰退，那么能不能直接把BDNF做藥呢？

實(shí)驗(yàn)表明，BDNF具有以下幾個(gè)明顯的缺點(diǎn)：BDNF蛋白分子很粘不易擴(kuò)散、它在血漿半衰期只有1個(gè)多小時(shí)、它能同時(shí)激活2個(gè)不同的受體，且引發(fā)的生物效應(yīng)一好一壞。因此，數(shù)個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)證明BDNF本身難成藥。

基于BDNF藥物研發(fā)有幾個(gè)方向：提高腦內(nèi)BDNF水平的藥、激活TrkB的小分子藥、TrkB激活性抗體藥、以及用能夠合成BDNF的細(xì)胞做細(xì)胞治療。很多年來(lái)，我們實(shí)驗(yàn)室一直在探索，如何把BDNF-TrkB信號(hào)通路作為藥物靶點(diǎn)，來(lái)開發(fā)治療AD等神經(jīng)退行性疾病的新藥。BDNF在體內(nèi)合成后從神經(jīng)細(xì)胞中釋放出來(lái)，作用在神經(jīng)細(xì)胞表面的受體。它有兩種生理效應(yīng)完全相反的受體。第一種是與BDNF親和力高的酪氨酸激酶受體，叫做TrkB受體。BDNF將2個(gè)TrkB分子拉到一起將其激活，誘發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引發(fā)多種細(xì)胞生物學(xué)功能。第二種叫p75受體，與BDNF親和力低，但在高濃度BDNF存在時(shí)也會(huì)被激活，引發(fā)的效應(yīng)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，突觸抑制。我們實(shí)驗(yàn)室的研究致力于設(shè)計(jì)TrkB激活型受體，經(jīng)過(guò)多年的努力，終于研制出了生物效應(yīng)良好的TrkB抗體，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：能夠特異性激活TrkB而不結(jié)合p75或者其他受體、與TrkB親和力高、與內(nèi)源性BDNF有協(xié)同效應(yīng)、可以長(zhǎng)時(shí)程激活TrkB、在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明該抗體能抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡，促進(jìn)突觸功能，改善多種與病癥相關(guān)的行為，以及在血漿中半衰期達(dá)到1星期以上，等等。

我們都是有夢(mèng)想的人，我的夢(mèng)想就是有一天能夠在中國(guó)的土地上，做出一款治療老年癡呆的藥物，能夠在世界上最先解決老年癡呆這個(gè)世界性的大難題。另外，我們這個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的藥物也可以治療其他一些神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，比如說(shuō)帕金森氏癥、腦卒中、青光眼、等等。希望有一天，我們也能用類似的方法改善正常人的智力，使人類能夠活的更長(zhǎng)、更好。