二十年前，治療癌癥的手段基本上只有手術(shù)，放療，化療這些對(duì)身體損傷大，效果不佳的傳統(tǒng)治療手段，而現(xiàn)在我們有了更多的先進(jìn)“武器”來對(duì)抗癌癥。 近兩年，基于T細(xì)胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破，除了目前獲得FDA批準(zhǔn)的CAR-T療法給血液腫瘤患者帶來顛覆性的生存獲益外，還有在實(shí)體腫瘤領(lǐng)域備受關(guān)注的TILs療法將在明年提交上市申請(qǐng)。此外，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部發(fā)現(xiàn)最近各大國(guó)際免疫團(tuán)隊(duì)對(duì)于另外一項(xiàng)基于T細(xì)胞的免疫治療技術(shù)-TCR-T的研究應(yīng)用在實(shí)體瘤中也初現(xiàn)曙光。 工程T細(xì)胞受體（TCR）--TCR-T療法人體的免疫防御機(jī)制主要依靠體內(nèi)的白細(xì)胞軍團(tuán)，作為白細(xì)胞的一種，T細(xì)胞有著不可替代的作用，它們是人體里面的特種兵，一旦發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，T細(xì)胞首先主動(dòng)出擊，殺滅敵人，因此，它也被稱為“殺手T細(xì)胞”。  大部分腫瘤患者體內(nèi)沒有足夠能識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞，對(duì)于這些患者，醫(yī)生可以采用一種稱為工程T細(xì)胞受體（TCR）治療的方法。 TCR-T技術(shù)，即T細(xì)胞受體（TCR）嵌合型T細(xì)胞技術(shù)，也叫親和力增強(qiáng)的TCR”技術(shù)。它的目的是讓自身的殺手T細(xì)胞識(shí)別能力更強(qiáng)，因?yàn)樵镜腡細(xì)胞對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的識(shí)別能力較弱，現(xiàn)在通過基因修改的方式增強(qiáng)識(shí)別親和性，從而使T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的效果。  TCR-T療法需要從患者身上獲取T細(xì)胞，為T細(xì)胞配備新的T細(xì)胞受體，使其能夠靶向特定的癌癥抗原的療法，這種新型的療法可以允許醫(yī)生為每個(gè)患者的腫瘤和不同類型的T細(xì)胞選擇最合適的靶點(diǎn)進(jìn)行工程改造，使治療個(gè)體化，并為患者提供更大的緩解希望。 與靶向癌細(xì)胞表面蛋白的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞不同，TCR T細(xì)胞療法能夠通過識(shí)別與細(xì)胞表面免疫相關(guān)蛋白結(jié)合的蛋白片段，靶向通常在細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的蛋白。而找到理想的靶抗原是這一技術(shù)起效的關(guān)鍵！ 比如近兩年取得突破性進(jìn)展的NY-ESO-1、MAGE-A4，這些腫瘤細(xì)胞表面抗原都是可以特異性識(shí)別識(shí)別的。 大戰(zhàn)實(shí)體瘤！TCR-T對(duì)多種癌癥有效！近兩年，各大國(guó)際免疫團(tuán)隊(duì)對(duì)于TCR-T的研究應(yīng)用在實(shí)體瘤中取得了重大突破！ 01 疾病控制率90%！ADP-A2M4對(duì)多種實(shí)體瘤有效 在2020年全球最大腫瘤會(huì)議ASCO年會(huì)中，一項(xiàng)由美國(guó)MD安德森癌癥中心公布的新型過繼性T細(xì)胞療法，ADP-A2M4的1期試驗(yàn)最新數(shù)據(jù)引起了轟動(dòng)。在這項(xiàng)研究中，專門采用針對(duì)MAGE-A4癌癥抗原的TCR-T技術(shù)ADP-A2M4，在多種實(shí)體瘤類型，包括滑膜肉瘤，頭部腫瘤，宮頸癌和肺癌中均獲得了緩解，并且多名患者出現(xiàn)持久反應(yīng)，這意味著這種新型的基于TCR的新興技術(shù)是未來攻破實(shí)體瘤的新希望。  在這項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)中，共納入了38名至少接受過三線全身治療，臨床上可以說是沒有任何標(biāo)準(zhǔn)治療方案的極晚期患者，包括惡性程度極高的滑膜肉瘤，卵巢癌，頭頸癌，胃癌，粘液樣/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤，非小細(xì)胞肺癌，膀胱癌，食道癌和黑色素瘤。 試驗(yàn)結(jié)果顯示，這些患者在接受ADP-A2M4 T細(xì)胞治療后，產(chǎn)生了強(qiáng)烈的響應(yīng)。9例患者（23.7％）病情緩解或腫瘤縮小，18例患者（47.4％）病情穩(wěn)定。  其中，本次試驗(yàn)共入組的16例滑膜肉瘤患者，客觀緩解率（ORR）43.8％（7名患者腫瘤縮?。?，疾病控制率為90％以上（14名患者響應(yīng)）。  這些患者的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為28周，中位無進(jìn)展生存期為20周。  會(huì)議上報(bào)道了一位67歲的男性晚期滑膜肉瘤患者，MAGE-A4高表達(dá)（100% 3），接受9.95*10^9ADP-A2M4 T細(xì)胞治療12周后，最大的腫瘤病灶（155mm）縮小了45%，隨著進(jìn)一步的治療，腫瘤縮小了71%。  ADP-A2M4療法用于治療滑膜肉瘤，已在2019年分別獲得FDA授予的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法稱號(hào)（RMAT）和治療軟組織肉瘤的孤兒藥稱號(hào)（ODD）。值得振奮的是，基于以上積極數(shù)據(jù)，該公司預(yù)計(jì)ADP-A2M4將于2022年在美國(guó)上市。 我們也期待這款療法能夠早日完成臨床驗(yàn)證，獲批造福更多的患者。 02 專門針對(duì)晚期肝癌的首款TCR-T療法曙光初現(xiàn) 在2020年國(guó)際肝病大會(huì)（ILC）上，公布了基于T細(xì)胞的首款肝癌新型TCR-T療法ADP-A2AFP研究的最新結(jié)果，顯示1例患者CR（完全緩解），所有患者AFP水平均下降！這意味著肝細(xì)胞癌患者將有更多的選擇和希望！ ADP-A2AFP治療肝癌的原理是什么？ 眾所周知，大部分肝細(xì)胞癌細(xì)胞表達(dá)過量的AFP抗原，對(duì)于AFP過表達(dá)的患者，研究人員專門設(shè)計(jì)了經(jīng)過工程改造的T細(xì)胞受體細(xì)胞SPEAR T，這些細(xì)胞經(jīng)過改造之后，成為ADP-A2AFP SPEAR T細(xì)胞，具有非常高的與腫瘤細(xì)胞的特定抗原結(jié)合的親和力，可以靶向AFP，并存在于腫瘤細(xì)胞的A2A分子中，能夠識(shí)別和攻擊表達(dá)AFP的腫瘤細(xì)胞。  ADP-A2AFP研究數(shù)據(jù) ADP-A2AFP研究共納入了9例晚期肝細(xì)胞癌患者，這些患者都是手術(shù)后接受局部治療，失敗或不耐受，臨床上沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方案的晚期患者。9名患者分別接受了不同劑量的新型TCR-T技術(shù)--SPEAR（特定肽增強(qiáng)親和力受體）T細(xì)胞治療。 隊(duì)列一：兩位患者接受1億細(xì)胞治療； 隊(duì)列二：三位患者接受10億細(xì)胞治療； 隊(duì)列三：三位患者接受12~60億細(xì)胞治療； 劑量擴(kuò)展隊(duì)列一例。  結(jié)果顯示： 隊(duì)列1和隊(duì)列2的5名患者中，最佳反應(yīng)為病情穩(wěn)定（SD）。  而在隊(duì)列3的3例患者中，AFP水平均下降，1例完全緩解（CR），另外兩例患者疾病進(jìn)展。  總體而言，接受低劑量治療的患者最佳反應(yīng)是病情穩(wěn)定；在接受最高劑量的4名患者中一名患者獲得完全緩解，這位患者在治療前外周血AFP水平很高，經(jīng)治療后明顯下降并恢復(fù)正常。在CT掃描中，醫(yī)生判定所有治療過的腫瘤病變均完全消失，截至文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)，完全緩解（CR）已持續(xù)6個(gè)月以上。 因此，靶向AFP的T細(xì)胞療法能夠殺死表達(dá)AFP的腫瘤細(xì)胞，基于這項(xiàng)積極的研究結(jié)果，研究人員將進(jìn)一步擴(kuò)大最高劑量50億個(gè)細(xì)胞治療的研究，我們期待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將第一時(shí)間報(bào)道，也希望這款新型的免疫療法能夠早日進(jìn)入臨床應(yīng)用。 國(guó)內(nèi)研發(fā)特異性T細(xì)胞受體自體T細(xì)胞療法好消息是，一項(xiàng)由國(guó)內(nèi)研發(fā)的TCR-T療法正式開展臨床試驗(yàn)招募肝癌患者，部分入組條件如下，想?yún)⒓拥幕颊呖梢栽诰€咨詢或直接致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。 入選標(biāo)準(zhǔn)（部分，具體條件需由招募方評(píng)估）： 1. 18周歲≤年齡≤70周歲，男女均可； 2. 經(jīng)病理組織學(xué)或者細(xì)胞學(xué)檢查確診的中晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者，不適合手術(shù)或局部治療且既往曾接受至少一種規(guī)范系統(tǒng)性治療后發(fā)生進(jìn)展或不耐受（系統(tǒng)性治療包括但不局限于全身用化療、分子靶向、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療），或無力承擔(dān)標(biāo)準(zhǔn)治療的患者； 基因型篩選須符合：HLA-A*02:01、02:02、02:03、02:04、02:07、02:09或02:16。 免疫學(xué)冰山中蘊(yùn)藏的生存希望！腫瘤的免疫療法被譽(yù)為攻克癌癥的希望，不管是目前已經(jīng)在眾多癌癥中獲批的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，還是以CAR-T為代表的過繼性細(xì)胞免疫治療，以及眾多如火如荼研發(fā)中的癌癥疫苗，都只是免疫學(xué)冰山中的一角。研究人員正在挖掘冰山中蘊(yùn)藏的更多信息，如何控制免疫反應(yīng)，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處，給我們?cè)絹碓蕉嗌娴南Ｍ?，而攻克癌癥的希望，或許就在其中。期待免疫療法取得更多突破，給癌癥患者帶來更多奇跡。 |
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