導讀：受體工程T細胞（Receptor-engineered T cell）的過繼轉(zhuǎn)移在治療B細胞白血病和淋巴瘤上取得了令人印象深刻的結果。這些成功不僅吸引了公眾的注意，也驅(qū)動了學術界和產(chǎn)業(yè)界的研究人員開發(fā)靶向上皮瘤共有抗原的、與現(xiàn)成受體相似的受體。然而，目前，這一治療策略對大量的實體瘤患者并不見效。受體工程T細胞會因靶向了正常組織引發(fā)致命毒性，且實體瘤缺乏共有的腫瘤特異性抗原。Nature Medicine的這篇文章講述了如何擴大基因工程T細胞在大多數(shù)實體瘤患者中的使用以及圍繞自體基因療法發(fā)展所需的主要技術、生產(chǎn)和監(jiān)管方面的創(chuàng)新。

正  文

毫無疑問，近期單抗靶向免疫激活檢查點（包括CTLA-4和PD-1）在癌癥治療中的成功應用為通過免疫學途徑控制癌癥提供了強有力的證據(jù)。受益于這一療法的癌癥患者類型包括了黑色素瘤、腎細胞癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤以及與DNA錯配修復失調(diào)相關的胃腸道和子宮內(nèi)膜癌。盡管作用機制不同，但是這些免疫療法共同的效應是誘導T細胞的激活和擴增。

由于T細胞通常是免疫介導癌癥進展的最終效應器，因此，直接使用Tumor-Reactive T細胞治療癌癥的方法也逐漸發(fā)展起來。在這類方法中，過繼轉(zhuǎn)移T細胞在腫瘤免疫抑制環(huán)境下擴增后，再回輸?shù)桨┌Y患者體內(nèi)。過繼細胞轉(zhuǎn)移（adoptive cell transfer，ACT）中所用的抗腫瘤T細胞來自手術切除，最終是為了獲得腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）。TIL回輸能夠誘導持久的完全緩解（CRs），包括一些通過其它免疫療法治療失敗的患者。然而，盡管證明了有效性，但是在臨床試驗之外使用TIL仍具有很大的挑戰(zhàn)。

基因工程技術的進步簡化了抗腫瘤T細胞的生成，克服了許多限制使用TIL進行過繼細胞轉(zhuǎn)移廣泛應用的實際障礙。其中，基因工程消除了手術的需要，因為T細胞可以從血液中分離，腫瘤相關抗原對應的受體特異性可以利用病毒和非病毒技術引入。因此，抗腫瘤T細胞療法具有大規(guī)模商業(yè)化的潛能。

事實上，治療前列腺癌的基因修飾細胞產(chǎn)品sipuleucel-T的成果證明了收集”病人免疫細胞-送往中間生產(chǎn)設備-返回用于病人回輸“這一過程的可行性，它也獲得了FDA的批準。此外，基因修飾T細胞的安全性也是有記錄的

Gammaretroviral載體和慢病毒載體在抗原受體基因治療試驗中最為常用。盡管一直擔心有插入誘變的可能性，但是將抗原受體引入到成熟人類T細胞中已經(jīng)被用于數(shù)百位患者的治療中，且沒有克隆擴增或轉(zhuǎn)化的證據(jù)。

總體而言，生產(chǎn)可行、監(jiān)管先例以及載體安全性這些條件已經(jīng)有了；因此，我們可以預想，未來借助基因工程T細胞能夠治療大量的癌癥患者。最近，靶向CD19的基因修飾T細胞在治療B細胞惡性腫瘤上的成功讓科學家們把目光投向了晚期實體瘤患者，他們希望能夠使用與現(xiàn)有相似的抗原受體。這篇Perspective中，作者為利用受體工程T細胞的過繼免疫療法如何進入晚期上皮瘤患者的主流臨床提供了他們的評估結果。

基因重定向T細胞對患者癌細胞的特異性可以通過引入兩種類型的抗原受體實現(xiàn)。一種方法是，將克隆后擁有腫瘤識別能力的T細胞受體（T cell receptor，TCR）插入到循環(huán)淋巴細胞中。另一種是嵌合抗原受體，也就是常提到的CAR，即通過引入一個synthetic recognition重定向T細胞的特異性。自1994年以來，在美國，至少有148個關于基因工程TCRs或CARs治療癌癥的臨床試驗啟動（上圖）。

目前為止，成功的TCR和CAR工程過繼細胞轉(zhuǎn)移試驗形成了兩項規(guī)則。第一，如果靶點只在患者腫瘤上表達，這一療法能夠形成強有力的抗腫瘤作用，不產(chǎn)生正常組織損傷。第二，如果修飾T細胞的受體對non-transformed組織和癌細胞上的抗原都能識別，這些工程改造T細胞會同樣積極地攻擊和摧毀正常組織和惡性組織。這篇文章討論了目前CAR和TCR治療常見上皮癌的局限。

Safety and tissue-selectivity mechanisms that may be inserted into gene-engineered T cells.

A pathway for generating autologous TCR gene therapies targeting neoantigens for patients with advanced epithelial cancers.

結  論

使用CD19-specific CARs的基因重定向患者T細胞在化療難治性血液疾病中取得了前所未有的成功。在不久的將來，CAR-T療法可能會成為治療這類疾病標準療法的一部分。雖然這種療法會造成正常B細胞損耗引發(fā)毒性，但大多數(shù)患者可以通過免疫球蛋白補給存活下來。

然而，從使用CARs治療實體瘤的經(jīng)驗可以推測，這種方法在大多數(shù)實體瘤的治療中可能會對基本的正常組織產(chǎn)生毒性。基于細胞的免疫療法真正想要獲得成功需要克服一項艱巨的任務，即找到引發(fā)每個病人癌癥的獨特突變集。

來源：生物探索

參考文獻：

Prospects for gene-engineered T cell immunotherapy for solid cancers

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