初看重癥肺炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的柏林定義診斷標(biāo)準(zhǔn)，覺得很相似，但是，重癥肺炎同時存在低氧血癥時，是否就等同于ARDS，臨床實(shí)際中還是存在不少爭議。能否用同一種病理生理改變進(jìn)行解釋？二者病因、發(fā)病特點(diǎn)和死亡率是否完全一致？針對以上問題，我們對重癥肺炎和ARDS作一比較，以期各位同仁分析二者的相同之處和不同點(diǎn)。
 
一、重癥肺炎解讀
 
臨床工作中，多使用美國胸科學(xué)會（ATS）和感染病學(xué)會（IDSA）頒布的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）指南中重癥肺炎（SP）的標(biāo)準(zhǔn)（表1）。
 
表1 IDSA-2007重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

經(jīng)過近10年的應(yīng)用，IDSA-2007的主次要標(biāo)準(zhǔn)在被不斷地驗(yàn)證和沖刷。在此基礎(chǔ)上，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定了《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》（表2），并對重癥肺炎重新進(jìn)行了界定。臨床上強(qiáng)調(diào)了有肺部感染的影像學(xué)表現(xiàn)，對合并膿毒癥休克或需機(jī)械通氣最關(guān)注，而氧合指數(shù)定的是小于250mmHg。如圖1，臨床就更符合重癥肺炎而不是ARDS。

 
圖1 胸部CT示雙肺病變
 

表2 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會SP-2016指南

二、ARDS柏林定義解讀
 
2011年在德國柏林，歐洲重癥醫(yī)學(xué)會（ESICM）在美國胸科學(xué)會（ATS）和重癥醫(yī)學(xué)會（SCCM）的支持之下，提出了急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的新定義——柏林定義（表3），該定義強(qiáng)化了ARDS定義的可行性、可靠性和有效性，相關(guān)文章于2012年6月20日發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）上[1]。
 
表3 ARDS-2012柏林定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)柏林定義，ARDS是一組急性彌漫性肺部炎癥反應(yīng)綜合征，臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫、頑固性低氧血癥，強(qiáng)調(diào)了需上呼吸機(jī)且PEEP≥5cmH₂O，氧合指數(shù)定的是小于300mmHg，其氧合指數(shù)范圍比重癥肺炎還廣泛。新診斷標(biāo)準(zhǔn)從起病時間、氧合指數(shù)、肺水腫來源和胸片表現(xiàn)四個方面對ARDS進(jìn)行診斷，而并未采用平臺壓、無效腔、血管外肺水或電阻抗斷層成像（EIT）等其他非常規(guī)檢查手段，故臨床醫(yī)師依據(jù)常規(guī)入院檢查即可對患者進(jìn)行診斷，實(shí)用性的提高使得基層醫(yī)院ARDS患者檢出率得到提升。柏林定義不僅使得ARDS的診斷更為簡便易行，也盡量量化各項(xiàng)指標(biāo)，尤其是發(fā)病的時間，減少了醫(yī)師診斷時的主觀誤差，在最大化納入患者的同時也規(guī)范了臨床試驗(yàn)的方案，利于科學(xué)研究的展開。
 
三、重癥肺炎和ARDS的異同
 
（一）析因
 
ARDS因其全身炎癥反應(yīng)重，伴發(fā)彌漫性肺泡損傷導(dǎo)致低氧血癥頑固難以糾正，且易合并多臟器功能衰竭，成為RICU棘手的危重癥，其死亡率高達(dá)40%左右。柏林定義較之歐美共識會議（AECC），還強(qiáng)調(diào)了危險因素對診斷ARDS的重要性。從2016年Bellani等[2]對50個國家共459間ICU病房患者資料進(jìn)行回顧性分析指出，肺炎是ARDS患者最重要的危險因素，占59.4%。排在第二和第三位的分別是肺外膿毒癥和誤吸。而通常肺炎是僅局限于肺組織的局部炎癥反應(yīng)，抗生素的應(yīng)用治療更為關(guān)鍵。通常肺炎可通過兩種方式導(dǎo)致ARDS：一是直接肺內(nèi)損傷，可稱作肺源性ARDS，另一類為重癥肺炎的局部病灶繼發(fā)炎性瀑布反應(yīng)導(dǎo)致其他肺葉或肺段損傷，具有肺外源性ARDS的特點(diǎn)[3]。因此，認(rèn)清直接性或間接性ARDS的差異十分必要。
 
1. 病理改變：從病理檢查來看，直接或間接ARDS患者的肺活組織檢查顯示出不同的性質(zhì)。與肺外源性ARDS（ARDSexp）相比，肺內(nèi)源性ARDS（ARDSp）患者表現(xiàn)為更突出的肺泡塌陷（P=0.03）、纖維性滲出物（P=0.01）和肺泡壁水腫（P=0.05）。而且，ARDSp早期以膠原增生為主，彈性蛋白酶則更多地出現(xiàn)在ARDSexp患者。富含蛋白的水腫液滲出和透明膜形成是導(dǎo)致ARDS低氧血癥頑固難以糾正的重要病理改變。在ARDSp患者，透明膜厚而不連續(xù)，與ARDSexp患者薄且相對連續(xù)的透明膜形成強(qiáng)烈對比。同時該研究還闡明ARDSp多表現(xiàn)為上皮受損占主要，而ARDSexp則是彌漫性內(nèi)皮受損為主。
 
2. 影像學(xué)表現(xiàn)：不論是AECC還是柏林定義，影像學(xué)都是評估病情嚴(yán)重程度并制定診斷標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。直接損傷導(dǎo)致的ARDS（ARDSp）有不對稱的實(shí)變和磨玻璃影。相比之下，間接損傷導(dǎo)致的ARDS（ARDSexp）主要是磨玻璃影，且比ARDSp多集中分布。Pelosi等人的研究也支持上述發(fā)現(xiàn)：ARDSp相比間接ARDSexp有更多的斑片狀密度影。胸部CT有許多特殊征象，對ARDS的診斷和鑒別診斷很有意義，對ARDS與嚴(yán)重肺炎、急性間質(zhì)病等的鑒別提供幫助，在保證安全的情況下，應(yīng)提倡多進(jìn)行此項(xiàng)檢查。
 
3. 生物標(biāo)志物：大量研究致力于尋找有效且可靠的生物標(biāo)志物協(xié)助ARDS診斷，其中部分指標(biāo)可用于本論題中所涉及ARDSp和ARDSexp的亞型分析。尋找特異的上皮或內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物是鑒別二者的要點(diǎn)。例如，受體晚期糖基化終產(chǎn)物（RAGE）是Ⅰ型上皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志物，KL-6/MUC1是Ⅱ型上皮細(xì)胞損傷的標(biāo)志。相反，促血管生成素-2（Ang-2）和von Willebrand因子（vWF），標(biāo)記間接性ARDS患者血漿內(nèi)皮損傷程度增高。當(dāng)然，一個綜合性的系統(tǒng)生物學(xué)研究策略可以克服識別功能和調(diào)控途徑的局限性，從分子或器官水平進(jìn)行預(yù)測[4]。有研究通過此方法發(fā)現(xiàn)13種ARDS特有的生物標(biāo)志物，可將此與正常人甚至重癥肺炎患者區(qū)分開來[5]。
 
病原微生物破壞機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，引起包括肺泡壁在內(nèi)的肺實(shí)質(zhì)發(fā)生感染性病變，是肺炎的根本原因?？梢鸱窝椎牟≡⑸锉姸?，除了最常見的細(xì)菌外，還有病毒、真菌、結(jié)核分枝桿菌、瘧原蟲等。近年來病毒流行引起的ARDS報道日益增多，其病例特點(diǎn)值得著重關(guān)注和再認(rèn)識。
 
Dhanasekar及其同事[6]回顧分析了24個ICU的ARDS患者資料，RT-PCR確診為H1N1感染的有28例。其中大部分為女性患者60.7%（17/28），并有7例為孕婦。這些患者最常見合并癥為糖尿病和高血壓。此外，病毒感染的ARDS患者病情更危重，多以中重度為主，APACHEⅡ（17.75±6.50）和SOFA（5.25±1.80）評分都較高，平均PaO₂/FiO₂僅為（148.9±77.2）mmHg；與此一致的是，28例患者中僅1例不需要機(jī)械通氣支持，總死亡率高達(dá)60.7%，比多數(shù)文獻(xiàn)報道的約40%的死亡率高出近一半。目前尚無文獻(xiàn)對各個病原體引起的ARDS做深入細(xì)致的比較報道，臨床診治更多靠的是臨床經(jīng)驗(yàn)。病毒性肺炎引起的ARDS女性多見，易重癥化，死亡率極高，需格外重視。近年我國不少地區(qū)出現(xiàn)的H7N9感染人，主要累及肺部，發(fā)病初期可以是局限在一側(cè)的肺炎，可以短短1～2天迅速發(fā)展到雙肺。
 
（二）辨相
 
柏林定義相對較寬泛，且均依賴于ARDS患者的臨床特征，甚至依據(jù)診療措施診斷疾病。本論題中不能僅因二者均有肺部炎癥和低氧血癥就簡單地畫上等號，還需考慮到氧合指數(shù)的應(yīng)用局限性。Villar等[7]指出，柏林定義未說明在計算PaO₂/FiO₂時FiO₂和PEEP的水平；更未在24小時后加用10cmH2OPEEP和FiO₂≥0.5，對患者的PaO₂/FiO₂進(jìn)行再評價。西班牙一項(xiàng)前瞻性多中心研究發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)呼吸機(jī)參數(shù)設(shè)置條件下（PEEP≥10cmH2O，F(xiàn)iO2≥0.5），ARDS發(fā)病后24小時內(nèi)的PaO₂/FiO₂比值更能準(zhǔn)確地對ARDS患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行分層。Forel等[8]也建議采用ARDS發(fā)病后24小時內(nèi)測定的氧合指數(shù)和肺順應(yīng)性數(shù)值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分層和預(yù)測轉(zhuǎn)歸更具代表性。重癥肺炎患者發(fā)生低氧血癥時還需排除其他影響氧合的情況，如心排血量的改變、永久性卵圓孔未閉、擴(kuò)血管藥物或合并休克等，務(wù)必保證低氧血癥由肺泡實(shí)質(zhì)受損導(dǎo)致，方使本論題具有比較意義。
 
（三）求真
 
彌漫性肺泡損傷（DAD）是急性呼吸窘迫綜合征的病理特征。在一項(xiàng)回顧性研究中，1838例依據(jù)柏林定義診斷的ARDS患者有101例接受了開胸肺活檢（OLB）。根據(jù)活檢結(jié)果，約56.4%（57/101）的患者發(fā)生了DAD[9]。但所有活檢標(biāo)本均有陽性發(fā)現(xiàn)，為診斷及治療方案的調(diào)整提供了病理學(xué)依據(jù)。57例檢出DAD的標(biāo)本中，41例僅有DAD改變，剩余16例尚合并其他病理改變。在這16例標(biāo)本中，11例明確有感染存在（4例為卡氏肺孢子蟲肺炎，3例為侵襲性真菌感染，2例感染了金黃色葡萄球菌，1例病毒感染和1例結(jié)核分枝桿菌），2例間質(zhì)性肺?。ǘ加袡C(jī)化性肺炎表現(xiàn)），3例其他疾?。?例轉(zhuǎn)移性腺癌和1例血管炎）。而未發(fā)現(xiàn)有DAD改變的44例ARDS患者標(biāo)本有其他發(fā)現(xiàn)：10例為感染性疾?。?例卡氏肺孢子蟲肺炎合并巨細(xì)胞病毒性肺炎，2例卡氏肺孢子蟲肺炎，2例病毒性肺炎，2例侵襲性真菌感染，2例細(xì)菌性肺炎和1例結(jié)核分枝桿菌），18例間質(zhì)性肺炎（其中普通間質(zhì)性肺炎5例，機(jī)化性肺炎4例，非特異性間質(zhì)性肺炎2例，脫屑性間質(zhì)性肺炎1例，1例過敏性肺炎和5例未分類的間質(zhì)性肺炎），另有16例其他混雜情況（7例纖維化患者，3例白血病細(xì)胞浸潤，2例轉(zhuǎn)移性腺癌，2例血管炎和2例肺水腫）。根據(jù)OLB病檢結(jié)果，有48.5%的患者調(diào)整了治療方案。
 
值得注意的是，行OLB的101例患者共有21例存在確切的感染。換言之，有21例重癥肺炎患者合并低氧血癥依據(jù)柏林定義診斷為ARDS，但其中僅11例存在DAD。而肺炎合并DAD患者院內(nèi)死亡率（8/11，72.7%）顯著高于未發(fā)生DAD者（2/10，20%）。與此報道類似，Esteban等[10]發(fā)現(xiàn)重癥肺炎合并低氧血癥的43例患者僅11例發(fā)生DAD，概率僅為25.6%（11/43）。另外未發(fā)生DAD的32例患者中，有4例合并肺出血，3例合并肺水腫，3例合并肺栓塞。這都是會嚴(yán)重影響氧合的情況，需排除后再考慮ARDS的可能性。這就說明發(fā)生低氧血癥的原因在臨床上還是非常多的，不是重癥肺炎合并低氧血癥都診斷ARDS，都按ARDS治療，尤其合并肺出血、肺栓塞的患者。
 
雖然DAD是診斷ARDS的金標(biāo)準(zhǔn)，但并未納入AECC或柏林定義中。究其原因，為研究者擔(dān)心實(shí)施OLB帶來的相關(guān)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)推薦通常以胸部CT協(xié)助選擇手術(shù)區(qū)域[11]。需機(jī)械通氣的患者肌松鎮(zhèn)靜，維持當(dāng)前設(shè)置的容控模式送氣。ICU醫(yī)師與外科醫(yī)師協(xié)助切取肺組織標(biāo)本，最長徑一般不超過2cm。將標(biāo)本細(xì)分后送微生物培養(yǎng)和病理學(xué)檢查。
 
美國康奈爾大學(xué)的學(xué)者對已發(fā)表的24篇OLB相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析[12]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OLB提供了更可靠的病理診斷，特異診斷率達(dá)84%。其中，有73%的患者根據(jù)活檢結(jié)果進(jìn)行了治療策略的調(diào)整，如增減激素、增減抗生素、開始抗凝血治療及開始化療等。OLB比想象中安全可靠，約22%患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥，最常見為持續(xù)漏氣，術(shù)前接受機(jī)械通氣的患者氣道峰壓越高則越容易發(fā)生持續(xù)漏氣。尚未見因行OLB導(dǎo)致死亡的報道。
 
（四）去偽
 
柏林定義雖然對ARDS的核心內(nèi)容進(jìn)行了準(zhǔn)確描述，并提供了簡便易行的界定標(biāo)準(zhǔn)。但經(jīng)OLB驗(yàn)證，以DAD為評判金標(biāo)準(zhǔn)，柏林定義的敏感性和特異性尚有提升空間。以此作為唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)勢必造成某些有類似癥狀疾病的誤判。筆者將易誤判為ARDS的幾種疾病歸納于表4，供同仁參考[13]。
 
表4 易診斷為ARDS的幾種疾病

 
總結(jié)：臨床情況往往錯綜復(fù)雜。臨床現(xiàn)象呈現(xiàn)給我們的只是表象。如何撥開重重迷霧，探尋疾病的本質(zhì)，還需在掌握基本知識的情況下，練就一雙火眼金睛，排除肺出血、肺栓塞、循環(huán)性缺氧等因素的干擾，探究重癥肺炎合并低氧血癥的患者之根本病理生理過程，將之與ARDS各標(biāo)準(zhǔn)對比分析，提高診斷準(zhǔn)確率。隨著炎癥因子芯片的推廣和數(shù)據(jù)整合分析的進(jìn)步，找到ARDS特異的生物標(biāo)志物為不懈的探索方向。對于難以鑒別的病例，還可行肺泡灌洗液細(xì)胞分析、胸部CT甚至OLB以協(xié)助診斷。
 
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