多肽在冠狀病毒治療方面研究又有新突破！

小昂1 2021-06-29

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在疫情大流行爆發(fā)的當下，給每個人的生活都帶來了巨大的影響。這個由SARS-CoV-2 病毒(冠狀病毒引起的嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥)引起的 COVID-19 的全球流行中，病毒是怎么入侵人體的呢?當前醫(yī)療研究中又有何進展呢?

近期，伊朗一研究團隊從多肽出發(fā)，研究得出了能夠用一種蝎毒肽能夠與冠狀病毒刺突蛋白的受體結合域的相互作用，從而設計突變的治療肽。并在《Journal of Molecular Graphics and Modelling》雜志發(fā)布綜述。

SARS-CoV-2的刺突蛋白與人體細胞中的ACE2受體相互作用并開始感染 COVID-19 疾病。而冠狀病毒的刺突蛋白在與宿主細胞結合中起主要作用，這讓刺突蛋白成為Covid 19 感染藥物設計的針對方向。

刺突蛋白位于病毒膜上，是一種三聚糖蛋白具有兩個域，S1 和 S2，這兩個域都對 SARS-CoV-2 感染至關重要。刺突蛋白的S1結構域包括一個N端結構域(NTD)和三個C端結構域(CTD 1-3)。S1-RBD 與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 2 (ACE2) 的 PD(肽酶結構域)的相互作用導致病毒粘附在宿主上，然后是 S2 結構域并導致膜結合和病毒核糖核蛋白復合物的到達進入宿主細胞。RBD 殘基位于 CTD-1 內(nèi)，包含核心結構和 RBM(受體結合基序)。SARS-CoV-2 對宿主的識別取決于鉤狀結構肽酶之間的相互作用ACE2 的域和 S1 域的 RBD 區(qū)域的 RBM。RBD 的擴展環(huán)區(qū)像橋一樣橫跨 ACE2-PD 的拱形α1 螺旋;此外，這些接觸可以組織成三個獨立的簇來捕獲交互域。

在這項研究中，研究人員使用了從毒蝎中提取的α-螺旋肽(HP1090、meucin-13和meucin-18肽)，這些肽具有與刺突蛋白結合的潛力。這些多肽具有抗菌和抗病毒的特性，其初始結構是通過同源模擬或hyprchem8軟件獲得的。

這些肽的最佳模型通過amber18軟件包進行100ns-MD模擬。由于多肽的小尺寸，在分子動力學模擬過程中螺旋結構被破壞，其結構轉(zhuǎn)化為環(huán)狀構象。然后，從MD模擬的最后80 ns中提取每個肽的31個構象，每個肽的構象對接到刺突蛋白RBD結構域的PDB結構上，然后對每個肽的最佳復合物進行另一個50 MD模擬。然后，在MD模擬的最后10 ns期間進行MM/GBSA結合自由能分析。結果表明，meucin-18肽(FFGHLFKLATKIIPSLFQ)比其它天然肽具有更好的結合自由能。

因此，通過50ns-MD模擬獲得的具有RBD結構域的meucin-18復合物的最終結構，在BeAtMuSiC服務器上進行meucin-18的突變提議，以找到與RBD結構域結合能力更好的突變。準備了前五個提議的突變加上一個額外突變(突變1和4的組合)的3D結構(總共六個突變)。對6個突變重復相同的程序，計算MM/GBSA結合自由能。結果表明，突變1(A9T)或(FFGHLFKLTTKIIPSLFQ)的負結合能最大，且該突變能阻止棘突蛋白RBD區(qū)與ACE2受體的相互作用。此外，與meucin-18相互作用的RBD結構域殘基的能量貢獻表明，該肽能與RBD結構域的關鍵殘基相互作用。此外，該肽能改變刺突蛋白RBD結構域的天然構象，導致RBD與ACE2受體的不正確相互作用。突變1(A9T)甚至優(yōu)于天然meucin-18，可作為COVID-19感染的潛在藥物;因為這些肽能結合到刺突蛋白上，抑制SARS-CoV-2的所有下游過程進入細胞，造成細胞感染。

同時，研究人員還在 meucin-18 中設計了一些突變并研究了它們與 RBD 結構域的相互作用。結果表明，A9T 突變與 RBD 結構域的相互作用比 meucin-18 更有效，并且能夠抑制刺突蛋白與 ACE2 受體的相互作用。因此，肽“FFGHLFKLTTKIIPSLFQ”可被視為治療COVID-19疾病的潛在藥物。

參考文獻：Karim Mahnam, Maryam Lotfi, Farzaneh Ahmadi Shapoorabadi,Examining the interactions scorpion venom peptides (HP1090, Meucin-13, and Meucin-18) with the receptor binding domain of the coronavirus spike protein to design a mutated therapeutic peptide,Journal of Molecular Graphics and Modelling,Volume 107,2021,107952,ISSN 1093-3263.