【原】利器來了，有望徹底打敗腫瘤轉(zhuǎn)移！

美中嘉和 2021-06-09

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上期的洋蔥課堂為大家介紹了腫瘤轉(zhuǎn)移的路徑和機(jī)制，相信很多患者已經(jīng)不再過度擔(dān)心腫瘤轉(zhuǎn)移。

雖然轉(zhuǎn)移不應(yīng)該成為患者每天提心吊膽的原因，但是現(xiàn)有證據(jù)表明，包括手術(shù)和化療都不能完全和有效地阻止腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其是某些發(fā)現(xiàn)較晚的腫瘤患者。

今天，洋蔥分享一個(gè)打敗腫瘤轉(zhuǎn)移的強(qiáng)有力武器——靶向轉(zhuǎn)移納米治療，追擊+圍堵，讓腫瘤無法落腳！一起來看吧。

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靶向轉(zhuǎn)移納米治療具有顯著的抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果，主要依賴一種新和成藥物——H@CaPP。
這種新藥的主要有效成分是抗炎劑和抗凝劑。
H@CaPP抗轉(zhuǎn)移效果驚人，尤其是與化療聯(lián)用或手術(shù)后使用。
該藥物使用的納米技術(shù)解決了在人體快速清除的問題，有臨床應(yīng)用潛力。

最近發(fā)表在頂尖雜志《自然》子刊中的一篇文獻(xiàn)為我們介紹了一個(gè)關(guān)于腫瘤轉(zhuǎn)移的療法。

這個(gè)療法的核心是一種新的合成藥物——H@CaPP（目前還沒有商品名），以下是藥物介紹：

H@CaPP的主要成分是什么？

主要有效成分：抗炎劑piceatannol (PIC)和抗血栓劑（低分子量肝素LMWH）。

抗炎劑PIC通過抑制有炎癥相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和信號(hào)激活，來抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
低分子量肝素LMWH是臨床常見的抗凝藥，抑制“腫瘤微血栓”形成，阻礙轉(zhuǎn)移前生態(tài)位發(fā)展。

H@CaPP如何發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)移作用？

研究顯示，H@CaPP可以成功阻止轉(zhuǎn)移的多個(gè)步驟：從原發(fā)腫瘤侵襲階段到循環(huán)階段，再到定植階段等環(huán)節(jié)阻礙腫瘤擴(kuò)散。

“穩(wěn)住”原發(fā)腫瘤，壓制侵襲性源頭

腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步，也是必不可少的步驟是“侵襲”。在侵襲階段，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位逃逸到周圍組織并滲入血管。在這個(gè)過程中，上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）能力增強(qiáng)，促進(jìn)了腫瘤的細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲，這個(gè)過程是一種炎癥反應(yīng)，常被看作是腫瘤侵襲的發(fā)起者。

H@CaPP可抑制炎癥相關(guān)因子的作用，阻礙腫瘤侵襲，壓制腫瘤轉(zhuǎn)移的源頭。

阻止“微血栓”，把腫瘤暴露給免疫細(xì)胞

一旦腫瘤細(xì)胞滲入血管，形成循環(huán)腫瘤細(xì)胞，進(jìn)入循環(huán)階段。研究發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)階段，血小板水平升高與轉(zhuǎn)移相關(guān)。大量的血小板會(huì)聚集在腫瘤細(xì)胞上，在凝血酶的幫助下形成“微血栓”，而“微血栓”可以把腫瘤細(xì)胞偽裝起來，阻止它被免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除。

H@CaPP中的抗凝藥阻礙了血小板與腫瘤細(xì)胞的粘附，不能形成“微血栓”，間接幫助免疫細(xì)胞將血循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞清除。

多方位干擾定植，讓腫瘤細(xì)胞無處“扎根”

血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞一旦成功定植到其他組織，便形成轉(zhuǎn)移，這是我們的擔(dān)心所在。通過小鼠腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)生后，其他容易轉(zhuǎn)移的部位會(huì)逐漸形成生態(tài)位，為腫瘤定植做準(zhǔn)備，如粘性提高、發(fā)生炎性反應(yīng)、血管通透性增強(qiáng)、免疫抑制。

新藥物H@CaPP能通過競爭結(jié)合生態(tài)位形成需要的因子抑制腫瘤細(xì)胞粘附，增強(qiáng)抗炎作用等，抑制轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的發(fā)展從而阻礙定植。

H@CaPP效果如何？

為了驗(yàn)證H@CaPP的抗轉(zhuǎn)移效果，研究者觀察并統(tǒng)計(jì)了腫瘤小鼠經(jīng)過不同的治療后，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的情況及存活時(shí)間得出以下結(jié)果：

H@CaPP聯(lián)合化療，取得明顯的抗轉(zhuǎn)移效果

腫瘤小鼠分組治療，分別接受化療、化療+抗凝、化療+抗炎、化療+納米顆粒、化療+非靶向納米顆粒、化療+H@CaPP靶向納米顆粒，不同治療后的小鼠肺部組織如下圖顯示：

對(duì)照組（不治療）肺部轉(zhuǎn)移灶很多，而化療也并不能有效阻止其轉(zhuǎn)移，采用H@CaPP聯(lián)合化療的小鼠肺部轉(zhuǎn)移灶很少，幾乎看不到，抗轉(zhuǎn)移效果最好。

而且，在不同治療后小鼠的存活實(shí)驗(yàn)中，H@CaPP聯(lián)合化療組小鼠的中位存活天數(shù)最長（53天），遠(yuǎn)高于對(duì)照組（38天）。

化療、H@CaPP納米治療等各組小鼠的肺轉(zhuǎn)移情況

手術(shù)后H@CaPP治療，抗轉(zhuǎn)移效果明顯

除了聯(lián)合化療，研究人員還探索了手術(shù)+H@CaPP治療的治療效果。將腫瘤小鼠分為手術(shù)、手術(shù)+抗凝、手術(shù)+抗炎、手術(shù)+納米顆粒、手術(shù)+非靶向納米顆粒、手術(shù)+H@CaPP靶向納米顆粒進(jìn)行不同的治療，不同組的小鼠肺部如下圖顯示：

對(duì)照組（生理鹽水）肺部轉(zhuǎn)移灶很多，而手術(shù)對(duì)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的效果很有限，采用手術(shù)+H@CaPP的小鼠肺部轉(zhuǎn)移灶明顯減少，抗轉(zhuǎn)移效果最好。

而且，在不同治療后小鼠的存活實(shí)驗(yàn)中，手術(shù)+H@CaPP組小鼠的中位存活天數(shù)最長（56.5天），遠(yuǎn)高于對(duì)照組（38天）。

手術(shù)、H@CaPP納米治療等各組小鼠的肺轉(zhuǎn)移情況

H@CaPP藥毒性如何？副作用大嗎？

實(shí)驗(yàn)對(duì)H@CaPP進(jìn)行了組織特異性毒性、血液系統(tǒng)、肝腎損傷方面的評(píng)估，得出結(jié)論：

這種納米治療劑具有生物兼容性，并具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。

H@CaPP是局部藥還是全身藥物？

H@CaPP是全身藥物，可以靶向追蹤，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的多個(gè)步驟。

這種療法能用于臨床嗎？為何之前沒有？

抗炎劑和抗凝劑很常見，而且研究顯示具有很好的抗轉(zhuǎn)移效果，為何還沒應(yīng)用到臨床？

確實(shí)，PIC被證明是一些炎癥相關(guān)疾病的潛在藥物成分，如心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病，而且可有效阻礙腫瘤細(xì)胞侵襲、抑制粘附。但是，它的靶向能力差、清除速度快，這大大阻礙了它的臨床應(yīng)用。

LMWH已廣泛用于預(yù)防和管理急性靜脈血栓栓塞。此外，實(shí)驗(yàn)顯示LMWH還具有很好的抗腫瘤潛力。然而，在體內(nèi)，LMWH在循環(huán)中會(huì)被迅速消除并在靜脈注射后引起急性凝血障礙。

因此，克服兩個(gè)藥的快速清除問題，并將兩種藥完美整合到一個(gè)靶向系統(tǒng)是阻礙其用于臨床的原因，也是最主要的挑戰(zhàn)。

納米技術(shù)的發(fā)展成功解決了以上問題，研究顯示H@CaPP的半衰期長達(dá)16.59小時(shí)，可達(dá)到臨床應(yīng)用。

這個(gè)治療在抗小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)中取得了成功，相信很快就會(huì)走向臨床，人類在打敗腫瘤的道路上又向前邁了一大步！

參考文獻(xiàn)

[1] Xu M, Hu K, Liu Y, Huang Y, Liu S, Chen Y, Wang D, Zhou S, Zhang Q, Mei N, Lu H, Li F, Gao X, Chen J. Systemic metastasis-targeted nanotherapeutic reinforces tumor surgical resection and chemotherapy. Nat Commun. 2021 May 27;12(1):3187.