線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（MELAS）是母系遺傳性線粒體疾病，臨床表現(xiàn)多樣。MELAS特征性臨床表現(xiàn)是偏頭痛、卒中樣發(fā)作、部分性/全面性癇性發(fā)作、嘔吐、身材矮小、感音性神經(jīng)性耳聾、認(rèn)知功能下降、運(yùn)動(dòng)不耐受。由于臨床表現(xiàn)多樣，MELAS易被誤診為單純皰疹病毒性腦炎（HSE）。在本文中，我們報(bào)道1例臨床特征和影像學(xué)檢查特點(diǎn)均類似于HSE的17歲女性患者，并檢索誤診為HSE的MELAS的文獻(xiàn)，探討MELAS與HSE的鑒別要點(diǎn)，提高同行們對(duì)MELAS的認(rèn)識(shí)。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，17歲，未婚，學(xué)生。因反復(fù)發(fā)熱、頭痛、肢體抽搐1個(gè)月，再發(fā)頭痛1周于2019年1月17日入中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院。

患者于2018年12月14日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39℃，伴有干咳，右側(cè)顳部脹痛、程度劇烈，反復(fù)惡心、嘔吐。在學(xué)校診所予口服頭孢氨芐5 d無效。2018年12月18日患者出現(xiàn)2次發(fā)作性四肢抽搐，口角右歪、流涎、頭眼向右偏轉(zhuǎn)、意識(shí)喪失，每次持續(xù)1～2 min，并出現(xiàn)性格改變、易激惹、胡言亂語、幻覺。在外院予以阿昔洛韋抗病毒治療、甲潑尼龍沖擊治療、左乙拉西坦抗癲癇治療后未再出現(xiàn)抽搐，性格改變和幻覺間斷發(fā)生。

遂轉(zhuǎn)至中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院進(jìn)一步診治?；颊呒韧眢w健康，發(fā)育正常，否認(rèn)有神經(jīng)肌肉疾病家族史。

入院時(shí)體格檢查：身高153 cm，體質(zhì)量45.4kg，體溫37.1℃，脈搏68次/分，呼吸12次/分，血壓110/60 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa）。心、肺、腹無明顯異常。神志清晰，偶有精神、行為異常，易激惹，檢查欠合作，無法配合檢測(cè)記憶力、計(jì)算力、理解力、判斷力、定向力。顱神經(jīng)檢查未見明顯異常。頸抵抗、克氏征（-）。運(yùn)動(dòng)感覺檢查不配合。四肢有自主運(yùn)動(dòng)，病理征（-）。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞10.6×10⁹/L，中性粒細(xì)胞0.76。肝腎功能、電解質(zhì)、ESR、CRP、ASO、抗核抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均正常。頭部CT：雙側(cè)基底節(jié)鈣化；左側(cè)大腦半球萎縮；右側(cè)額頂顳葉低密度灶（圖1A～C）。腦電圖：右側(cè)各區(qū)低幅5～6 Hz及1.5～3 Hz慢波。腰椎穿刺檢查：腦脊液壓力160 mm H₂O，白細(xì)胞7×10⁶/L，蛋白474.72 mg/L，糖和氯化物正常。腦脊液一般細(xì)菌及墨汁涂片、細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)均（-），隱球菌抗原（-）。

三、治療及轉(zhuǎn)歸

入院診斷：發(fā)熱頭痛查因，HSE？自身免疫性腦炎？由于腦脊液病原體宏基因組二代測(cè)序需5個(gè)工作日后出結(jié)果，故先給予患者每8 h靜脈滴注0.5 g阿昔洛韋抗病毒，口服左乙拉西坦0.5 g、2次/日抗癲癇。經(jīng)治療后患者無發(fā)熱，但仍有精神異常、易激惹、偶有幻覺、胡言亂語。其后相關(guān)檢查結(jié)果陸續(xù)回報(bào)，腦脊液病原體宏基因組二代測(cè)序結(jié)果為（-），不支持HSE，遂停用抗病毒治療。自身免疫性腦炎抗體譜（-）。

顱腦MRI平掃+增強(qiáng)+磁共振血管成像（MRA）：右側(cè)顳頂枕葉可見大片狀異常信號(hào)影，呈長(zhǎng)T₁、長(zhǎng)T₂信號(hào)影，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）及磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）為高信號(hào)，相應(yīng)皮層見線條狀短T₁、長(zhǎng)T₂信號(hào)影，表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）為低信號(hào)，增強(qiáng)后未見明確強(qiáng)化，腦回腫脹，MRA未見明顯異常（圖1D～I(xiàn)）。根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，我們將HSE和MELAS排在鑒別診斷前列，但患者腦脊液病原體宏基因組二代測(cè)序結(jié)果不支持HSE。

考慮到患者有頭痛、嘔吐、身材矮小、癇性發(fā)作、基底節(jié)鈣化，結(jié)合MRI表現(xiàn)，我們考慮診斷為MELAS。行動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾景察o狀態(tài)乳酸9.0mmol/L，進(jìn)一步行血液和尿液基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)線粒體編碼的t RNA亮氨酸1基因變異3243A>G，異質(zhì)性分別是62.7%和75.7%。最終確診為MELAS。接受輔酶Q10和左卡尼汀治療后患者病情穩(wěn)定出院，隨訪至2020年8月，患者情況良好。

討論

我們報(bào)道的這例MELAS患者的臨床表現(xiàn)和HSE相似。MELAS通常表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、意識(shí)模糊、癇性發(fā)作，影像學(xué)檢查顯示單側(cè)/雙側(cè)顳葉、島葉受累，容易被誤診為HSE^[1]。

在臨床表現(xiàn)方面，MELAS表現(xiàn)多樣，但發(fā)熱患者不足10%，相反，90%的HSE患者有發(fā)熱^[2,3]。HSE腦脊液的典型改變是以淋巴細(xì)胞為主的白細(xì)胞增多、紅細(xì)胞增多和蛋白水平升高。HSE診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是PCR檢測(cè)到腦脊液中單純皰疹病毒DNA。腦脊液細(xì)胞數(shù)正常、不伴發(fā)熱、無明顯意識(shí)改變被認(rèn)為是MELAS與HSE的重要鑒別點(diǎn)。但是值得注意的是高達(dá)26.1%的HSE患者腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查正常^[4]。腦脊液和血清乳酸水平升高也有助于兩者的鑒別。既往報(bào)道的病例中大多數(shù)MELAS患者的血乳酸和腦脊液乳酸水平升高，僅1例患者在初次發(fā)作時(shí)血乳酸水平正常，再次發(fā)作時(shí)血乳酸水平升高^{[5,6,7,8,9,10,11,12]}。

在影像學(xué)檢查方面，MRI表現(xiàn)為DWI高信號(hào)、長(zhǎng)T₂信號(hào)影、ADC低信號(hào)的疾病包括急性/亞急性腦梗死、HSE、線粒體腦病、亞急性腦出血晚期、腦膿腫、多發(fā)性硬化、Wallerian’s變性、Creutzfeldt–Jakob病、海洛因海綿狀白質(zhì)腦病、腦橋中央髓鞘溶解癥、苯丙酮尿癥、腦挫傷、彌漫性軸索損傷、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、腦膜瘤和無壞死的轉(zhuǎn)移瘤。

本例患者病灶分布不符合血管支配，MRA無異常，可排除腦梗死；顱腦CT呈低密度改變，MRI異常信號(hào)不符合腦出血改變，可排除腦出血；病灶無“環(huán)形強(qiáng)化”，腦脊液細(xì)胞學(xué)基本正常，不支持腦膿腫。多發(fā)性硬化的影像學(xué)病灶多發(fā)，呈類圓形，通常位于側(cè)腦室周圍、半卵圓區(qū)，病灶小，直徑小于1.5 cm,T₂加權(quán)像上病灶邊界清晰，常垂直于側(cè)腦室壁，新鮮病灶可強(qiáng)化，本例的影像學(xué)表現(xiàn)不符合多發(fā)性硬化特點(diǎn)。Wallerian’s變性表現(xiàn)為大腦腳、丘腦、橋腦萎縮，本例患者無導(dǎo)致軸突損傷的原發(fā)性疾病史，MRI所示病灶部位不支持Wallerian’s變性的診斷。Creutzfeldt-Jakob病的特點(diǎn)是臨床表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，MRI表現(xiàn)為側(cè)腦室對(duì)稱性擴(kuò)大，腦溝腦裂增寬，腦萎縮于短期內(nèi)加重，腦灰質(zhì)減少，腦白質(zhì)內(nèi)有彌漫性脫髓鞘改變，本例患者的臨床與影像表現(xiàn)均不符合Creutzfeldt-Jakob病。海洛因海綿狀白質(zhì)腦病發(fā)生于燙吸海洛因的患者，臨床以小腦損害為首發(fā)癥狀，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳甚至出現(xiàn)昏迷或去皮層狀態(tài)，影像學(xué)檢查可見病灶主要累及大腦半球后部白質(zhì)，尤其是累及內(nèi)囊后肢，而內(nèi)囊前肢正常，這是海洛因海綿狀白質(zhì)腦病的特征性表現(xiàn)，本例患者無燙吸海洛因史，影像學(xué)檢查結(jié)果也排除該病。腦橋中央髓鞘溶解癥累及腦橋中央?yún)^(qū)，無占位效應(yīng)，MRI橫切位呈圓形或蝴蝶形，矢狀位呈卵圓形，冠狀位呈蝙蝠翼狀，一般無強(qiáng)化，本例患者的影像學(xué)檢查與該病不符。苯丙酮尿癥MRI表現(xiàn)為對(duì)稱性腦白質(zhì)病變，最常見于兩側(cè)側(cè)腦室周圍頂枕葉白質(zhì)，尤其是三角區(qū)，本例患者的影像學(xué)檢查結(jié)果無上述表現(xiàn)。

本例患者無腦外傷史，故腦挫傷、彌漫性軸索損傷均可排除。顱內(nèi)腫瘤發(fā)病緩慢，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常見于50歲以后，腫瘤多有環(huán)形強(qiáng)化和占位效應(yīng)，轉(zhuǎn)移瘤常有小病灶、大水腫的特點(diǎn)，本例患者的影像學(xué)表現(xiàn)與之不符。本例患者的顳葉損害是HSE的重要特征，但MELAS患者也存在明顯的顳葉受累^[3,8]。HSE的典型影像學(xué)特征包括顳葉中部、眶額葉和島葉的DWI、T₂加權(quán)像、FLAIR高信號(hào)，可累及海馬旁回，但豆?fàn)詈瞬皇芾?sup>[^9,13]。但也有研究者報(bào)道MELAS患者可出現(xiàn)島葉、扣帶回受累，而豆?fàn)詈瞬皇芾郏瑢?dǎo)致被誤診為HSE^[9]。MELAS的病灶主要位于顳葉、頂葉和枕葉，局限于皮質(zhì)或者皮質(zhì)下白質(zhì)，兩側(cè)不對(duì)稱，且不符合血管分布^[2]。在CT上表現(xiàn)為低密度病灶，在MRI上表現(xiàn)為長(zhǎng)T₂信號(hào)影以及DWI和FLAIR高信號(hào)，緩慢遷徙^[13]。與既往報(bào)道的多數(shù)病例一致，

本例患者CT檢查也提示基底節(jié)鈣化^[8,10,11,12]?；坠?jié)鈣化是MELAS的常見表現(xiàn)，有助于和HSE鑒別。既往的報(bào)道顯示，MELAS患者病灶內(nèi)部分彌散受限（而非整個(gè)FLAIR高信號(hào)區(qū)彌散受限）^[9,14]。因此，Gieraerts等^[9]認(rèn)為這是MELAS和HSE的重要鑒別點(diǎn)。然而有研究者發(fā)現(xiàn)，11例HSE患者發(fā)病后56 d的MRI檢查示其中2例患者的FLAIR病灶面積大于DWI彌散受限面積，因此認(rèn)為病灶內(nèi)部分彌散受限不足以鑒別MELAS和HSE^[15]。MELAS病灶的ADC值可表現(xiàn)為輕度減低、不變或者輕度升高^[16]。MELAS患者顱腦MRA通常正常，而磁共振波譜顯示N-乙酰天冬氨酸信號(hào)減少和乳酸聚集，但并非總是如此^[5,6]。

盡管乳酸峰與MELAS患者的神經(jīng)損傷程度相關(guān)，但是乳酸峰并不是MELAS所獨(dú)有，也可見于缺血性腦卒中、缺氧缺血性損傷和感染，MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)可能無法區(qū)分MELAS和HSE，因?yàn)閮烧叩男盘?hào)特征可能重疊^[2,17]。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)注意鑒別MELAS與HSE。腦脊液和（或）血清乳酸升高和基底節(jié)鈣化有助于診斷MELAS。MELAS的線粒體DNA突變可以通過血液和尿液檢測(cè)而確診，不需要采用肌肉活組織檢查這樣的有創(chuàng)檢查。因此，當(dāng)疑似HSE的患者對(duì)抗病毒藥物無反應(yīng)時(shí)，應(yīng)測(cè)定血液/腦脊液的乳酸水平并進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)以助診斷MELAS。

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文獻(xiàn)出處：曾文高,江瀅,劉佳,彭福華.MELAS誤診為單純皰疹病毒性腦炎一例[J].新醫(yī)學(xué),2021,52(03):221-225.