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譯者：陳玉濤、譚貝靈、鐘琳杰1 陳薇薇、黃啟濤2 單位：1.南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院 （第二臨床醫(yī)學院） 2. 佛山婦幼保健院 導語 提起復發(fā)性流產(chǎn)（RSA），如今越來越多人面臨著這一難題，很多經(jīng)歷過流產(chǎn)的婦女懷孕后（或負責任的準爸爸）都會變得小心翼翼又異常焦慮。 在我國，復發(fā)性流產(chǎn)為連續(xù)發(fā)生2次及2次以上妊娠28周之前的胎兒丟失，包括連續(xù)發(fā)生的生化妊娠。 對于患者來說，不斷復發(fā)的流產(chǎn)使她們感到挫敗和喪失信心，并且面臨著身體和心理的雙重壓力，而在就醫(yī)過程中繁多的檢測流程和復雜的用藥方案也令人疲于奔命。 對于臨床醫(yī)生來說，復發(fā)性流產(chǎn)更是一個棘手的問題。在紛繁復雜的病因面前，該如何進行精準診斷？該如何選擇用藥方案？這對醫(yī)務工作者的診療能力提出了更高的需求。 近期，為了解決這些問題，相關專家在Lancet上發(fā)表了題為《復發(fā)性流產(chǎn)：促使復發(fā)性流產(chǎn)的證據(jù)》的文章，為復發(fā)性流產(chǎn)的診療提出了一些建議?，F(xiàn)在就讓我們一起來學習一下這篇文章吧~  對于臨床醫(yī)生而言，診療復發(fā)性流產(chǎn)的第一大難題就是對其進行有效診斷。那么，我們應該如何攻克這個難題呢？ 針對這個問題，相關專家調查復發(fā)性流產(chǎn)夫婦的潛在疾病和流產(chǎn)因素，分析復發(fā)性流產(chǎn)的病因，探索這些因素的診療意義，希望對復發(fā)性流產(chǎn)的診斷提供幫助。 ?調查中探索了以下四個問題： ①有證據(jù)表明測試結果與流產(chǎn)有關嗎？ ②是否有證據(jù)表明這種聯(lián)系與流產(chǎn)風險有關？ ③是否有證據(jù)表明該測試結果具有預后價值？ ④是否有證據(jù)表明基于檢測結果的治療能改善結果？ 圖1.ESHRE指南研究小組于2017年對習慣性流產(chǎn)證據(jù)的回顧 經(jīng)過專家調查得知，許多檢測結果與流產(chǎn)風險之間存在關聯(lián)。那么，我們是否可以通過這些實驗室檢查的結果來診斷復發(fā)性流產(chǎn)呢？ ?專家發(fā)現(xiàn)可能對診斷復發(fā)性流產(chǎn)有價值的實驗室檢查主要有： ①檢測孕婦的抗磷脂抗體(狼瘡抗凝劑和抗心磷脂抗體)； ②甲狀腺功能和盆腔超聲檢查(最好是三維經(jīng)陰道超聲)——評估子宮腔狀況； ③妊娠組織的染色體檢測（包括基于陣列的比較基因組雜交的染色體檢查），也可用于檢測待產(chǎn)夫妻父母的核型。  ?專家建議醫(yī)務工作者可以根據(jù)孕婦及其伴侶的臨床需要和偏好提供個性化診療，向復發(fā)性流產(chǎn)的孕婦提供最基礎的檢查和治療，必要的檢查包括檢測狼瘡抗凝劑、抗心磷脂抗體的檢測值、甲狀腺功能和經(jīng)陰道盆腔超聲掃描。 為了探尋預防高危孕婦流產(chǎn)的有效用藥方案，專家分析了以下幾種方法： ① 補充孕酮 孕酮是調節(jié)女性生殖的重要激素，對妊娠的開始和維持至關重要。尤其在早孕期，孕酮發(fā)揮著核心作用，所以目前推測孕酮的缺乏可能導致流產(chǎn)。 ※ 專家研究發(fā)現(xiàn)孕酮能夠降低復發(fā)性流產(chǎn)患者的流產(chǎn)率并且提高其活產(chǎn)率，但這些結果暫無統(tǒng)計學意義。 ※ 有三次或三次以上流產(chǎn)史孕婦亞組的活產(chǎn)率高于有兩次或兩次以上流產(chǎn)史的孕婦亞組。 ※ 由于微?；型姆肿咏Y構與天然孕酮相同，因此使用微粒化孕酮陰道用藥安全。 ※ 中國最新版指南推薦不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者使用孕激素，以期提高妊娠結局；不同孕激素類型中，因地屈孕酮在降低流產(chǎn)率及提高活產(chǎn)率方面表現(xiàn)佳，優(yōu)先推薦不明原因復發(fā)性流產(chǎn)患者口服地屈孕酮。 可以考慮使用地屈孕酮口服或微?；型幍?/strong>用藥治療無癥狀的反復流產(chǎn)婦女，而且可能對發(fā)生多次流產(chǎn)的婦女更有效。 ② 抗凝治療 無論是獲得性易栓癥還是遺傳性易栓癥，血栓形成與不良妊娠結局（如復發(fā)性流產(chǎn)）密切相關。 ※ 2020年，Cochrane等人研究表明：與單獨服用阿司匹林相比，小劑量阿司匹林和肝素聯(lián)用可降低患有抗磷脂綜合征和有復發(fā)性流產(chǎn)史婦女的流產(chǎn)率和相對危險度以及增加其活產(chǎn)率。 ※ 目前并無數(shù)據(jù)顯示抗凝療法有風險。 同時有復發(fā)性流產(chǎn)的抗磷脂綜合征的婦女使用小劑量阿司匹林和肝素進行抗凝治療。 ③ 左旋甲狀腺素 在妊娠前期和中期，治療顯性甲狀腺疾病可以減少不良妊娠反應（如復發(fā)性流產(chǎn)）。在妊娠期甲狀腺功能異常的患者中，甲狀腺功能減退較甲狀腺功能亢進更為多見。尤其是亞臨床甲狀腺功能減退，由于其起病初期無明顯臨床癥狀，所以需要特別留意。 ※ 專家研究顯示，在孕前以及妊娠早期，左旋甲狀腺素可用于治療處于備孕狀態(tài)的亞臨床甲減孕婦。 ※ 對于促甲狀腺激素濃度為4.0--4.5mIU/L的亞臨床甲減孕婦，可以使用左旋甲狀腺素進行治療。 ※ 但是，對于促甲狀腺激素濃度(2.5 - 4·0 mIU /L)輕度升高的亞臨床甲減孕婦時，左旋甲狀腺激素的治療效果有待進一步研究證實。 ※ 對甲狀腺功能正常但有甲狀腺抗體的孕婦，左旋甲狀腺素的效果并不一致。 所以，對于備孕中的亞臨床甲狀腺功能減退的孕婦（促甲狀腺激素濃度4.0--4.5mIU/L），使用左旋甲狀腺素進行治療效果明顯，但對于促甲狀腺激素濃度(2.5 - 4.0mIU /L)輕度升高的亞臨床甲減孕婦效果不明。而且不推薦給甲狀腺功能正常但有甲狀腺抗體的婦女使用。 ④ 二甲雙胍 多囊卵巢綜合征作為一種常見的內分泌紊亂疾病，容易導致不良妊娠結果（尤其是流產(chǎn)）。由于胰島素抵抗和由此產(chǎn)生的高胰島素血癥是多囊卵巢綜合征婦女的主要代謝特征，通過二甲雙胍治療可以改善妊娠結局。 ※ 一篇包括四項小型低質量研究的系統(tǒng)綜述提示二甲雙胍對活產(chǎn)率的提升有潛在益處。 ※ 一項研究綜合數(shù)據(jù)分析顯示，使用二甲雙胍可以降低孕婦的流產(chǎn)率。 有小量研究發(fā)現(xiàn)，可以通過二甲雙胍治療可以改善妊娠結局，但仍需要更多高質量的研究進行驗證。 ⑤ 人絨毛膜促性腺激素 人絨毛膜促性腺激素作為一種存在于胎盤的糖蛋白激素，對孕酮的產(chǎn)生和胚胎的植入至關重要。那么，將人絨毛膜促性腺激素維持在某個水平是否能夠預防復發(fā)性流產(chǎn)呢？考慮到這點，臨床醫(yī)生研究了人絨毛膜促性腺激素對于治療復發(fā)性流產(chǎn)的作用。 ※ 一篇包括5項隨機對照研究的系統(tǒng)綜述顯示，用人絨毛膜促性腺激素治療復發(fā)性流產(chǎn)患者后會降低她們的流產(chǎn)率。 ※ 然而，當其中有兩項研究在敏感性分析中被排除時，人絨毛膜促性腺激素的治療效果尚未明確。 人絨毛膜促性腺激素可能可以預防復發(fā)性流產(chǎn)，但需要更多高質量的研究證明。 ⑥ 免疫療法 免疫調節(jié)功能障礙被認為是流產(chǎn)的一個原因。各種免疫標記物的存在都與流產(chǎn)有關。免疫療法主要是利用丈夫或健康的第三者淋巴細胞注射給女性后，刺激女性免疫系統(tǒng)，從而防止胚胎父系抗原被母系免疫系統(tǒng)識別和殺傷，使胚胎得到保護并生長發(fā)育。并且通過反復刺激女性的免疫系統(tǒng)，提高其免疫記憶，有助于下次妊娠的成功。 ※ 一篇包含三項研究的系統(tǒng)綜述對免疫療法進行了評價，包括口服潑尼松龍、靜脈注射免疫球蛋白、淋巴細胞免疫治療和滋養(yǎng)層膜免疫治療。但是，其中沒有一項與減少流產(chǎn)率或增加活產(chǎn)率有關。 ⑦ 微量營養(yǎng)物 維生素是維持人體各種功能所必需的微量營養(yǎng)物質，其具有抗氧化功能。目前抗氧化可以改善懷孕結果。所以可以考慮使用維生素（特別是具有抗氧化作用的維生素）來降低流產(chǎn)率。 ※ 三篇綜述評價了微量營養(yǎng)素（包括維生素A, C, E，葉酸和鐵）對減少流產(chǎn)的影響。并且將各種微量營養(yǎng)素以不同比例組合在一起。但是，沒有證據(jù)表明任何一種方案可以降低流產(chǎn)率。 ⑧ 子宮畸形的外科干預 子宮畸形的外科干預是否能夠改善妊娠結局一直是一個有爭議的主題。 ※ 一項相關的系統(tǒng)綜述結果顯示，無法確定宮腔鏡下間隔切除術與保守治療哪個更優(yōu)。 ⑨ 胚胎植入前基因檢測 ※ 有兩篇系統(tǒng)綜述探討了復發(fā)性流產(chǎn)婦女胚胎植入前基因檢測對于妊娠結局的影響，也就是現(xiàn)在常見的胚胎植入前非整倍體基因檢測。兩篇系統(tǒng)綜述結果均表明接受植入前基因檢測的女性與自然懷孕女性的活產(chǎn)率基本一致。 對于免疫療法、微量營養(yǎng)物、子宮畸形的外科干預和胚胎植入前的基因檢測，目前都缺乏足夠的證據(jù)去證明以上方法可以預防復發(fā)性流產(chǎn)或者降低流產(chǎn)的風險。 一種分級方法----可以在適當確定保健資源的同時，兼顧循證管理和支持性醫(yī)療平衡的診療模式 在第一次流產(chǎn)后，孕婦會得到在線孕前建議，并進行第一次流產(chǎn)的風險篩查。 在第二次流產(chǎn)后，孕婦會得到專業(yè)建議和進行孕早期掃描。 在第三次流產(chǎn)后，婦女會進行全面的復發(fā)性流產(chǎn)篩查和干預治療（如基因檢測、陰道三維掃描等）。 這個分級方法還有以下幾個好處： ①可以降低早產(chǎn)率和妊娠不到24周的胎兒死亡率。 ②為了滿足身體和心理健康的需求以及尋找最佳診療模式，可以結合各種醫(yī)療方法，并進行孕前和懷孕期間的臨床調查。 ③可以提高人們尤其是婦女對醫(yī)療服務的滿意度，以婦女為中心進行標準化結果測量，整合數(shù)據(jù)來監(jiān)測流產(chǎn)的情況，且該數(shù)據(jù)有助于相關研究的進行。 雖然預防流產(chǎn)具有重要意義和重大的社會文化效應，但是它在中低收入國家卻是一個不受重視的公共衛(wèi)生問題。因此中低收入國家往往會忽視流產(chǎn)的診療，所以復發(fā)性流產(chǎn)的婦女很少能夠得到正規(guī)的診療。 ?專家建議： 1. 在全球范圍內為復發(fā)性流產(chǎn)的夫婦提供最基本的診療服務。在中低收入國家，這種診療服務包括貧血、甲狀腺異常和抗磷脂綜合征的檢查，并根據(jù)檢查結果給予個體化的治療。 2. 為復發(fā)性流產(chǎn)的夫婦提供孕前咨詢和心理支持。 專家認為復發(fā)性流產(chǎn)的醫(yī)療工作重點在于預防流產(chǎn)的相關篩查和干預措施，他們建議采取分級模式以標準化復發(fā)性流產(chǎn)的診療，并且呼吁復發(fā)性流產(chǎn)高發(fā)地區(qū)改善當?shù)氐尼t(yī)療水平以及進行相應的研究。 每年有數(shù)以萬計的婦女飽受復發(fā)性流產(chǎn)的困擾，希望通過不斷進行相關研究，做到有效診斷，探尋有效用藥方案，并且盡快建立更好的診療模式，解救更多身處絕望的家庭，讓新生的花綻放在普天陽光下。 參考文獻： [1]Coomarasamy Arri,Dhillon-Smith Rima K,Papadopoulou Argyro,et al. Recurrent miscarriage: evidence to accelerate action[J]. The Lancet,2021,397(10285). [2] 中國醫(yī)師協(xié)會生殖醫(yī)學專業(yè)委員會. 孕激素維持妊娠與黃體支持臨床實踐指南[J]. 中華生殖與避孕雜志,2021,41(2):95-105. 責任編輯：susu |
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