來(lái)源：中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志

作者：劉朝暉　馬劍雄　張順　馬信龍

摘要

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是骨關(guān)節(jié)炎最常見的類型，有高發(fā)病率，高致殘率的特點(diǎn)。隨著人均壽命的延長(zhǎng)、人口老齡化的進(jìn)展，KOA不僅極大的損害了患者的生活質(zhì)量，也給全球公共衛(wèi)生事業(yè)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。KOA的病因眾多，機(jī)制復(fù)雜，目前治療上以對(duì)癥治療、延緩疾病進(jìn)展為主，晚期多行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。近年來(lái)多種直接干預(yù)KOA病理過(guò)程的骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥（DMOAD）備受關(guān)注。本文初步綜述了KOA的流行病學(xué)特點(diǎn)、診斷方法和主要的治療手段及最新的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞

膝骨關(guān)節(jié)炎；治療方法；研究進(jìn)展；骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種多病因的，累及全關(guān)節(jié)的慢性致殘性疾病，伴有關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、滑膜、關(guān)節(jié)囊和關(guān)節(jié)周圍肌肉結(jié)構(gòu)的病變。其病理改變不是單純被動(dòng)的退行性或磨損性病變，而是關(guān)節(jié)組織破壞與修復(fù)失衡引起的主動(dòng)動(dòng)態(tài)改變。年齡、體重、性別、關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變及職業(yè)均是KOA的危險(xiǎn)因素。按照病因可將KOA分為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性，原發(fā)性致病機(jī)制復(fù)雜，涉及機(jī)械應(yīng)力、炎癥、代謝、免疫和遺傳等諸多因素，繼發(fā)性多由創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)先天發(fā)育不良或醫(yī)源性損傷引起。臨床上，膝關(guān)節(jié)是骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）最常累及的部位，其次是手和髖關(guān)節(jié)。隨著人類壽命的延長(zhǎng)，肥胖人群比例的上升，關(guān)節(jié)創(chuàng)傷發(fā)生率的增加，KOA導(dǎo)致的個(gè)人和社會(huì)負(fù)擔(dān)的經(jīng)濟(jì)成本顯著增加。目前藥物治療以對(duì)癥抗炎止痛，延緩病情進(jìn)展為主，屬于姑息治療范疇，尚無(wú)終止甚至逆轉(zhuǎn)全關(guān)節(jié)病變的藥物上市。隨著疾病進(jìn)展，大多數(shù)患者需要接受終末期的手術(shù)治療。隨著對(duì)致病機(jī)制研究的逐漸深入，KOA的定義、危險(xiǎn)因素及病理生理過(guò)程還在不斷完善和發(fā)展，如何科學(xué)合理的治療KOA仍然是個(gè)極具挑戰(zhàn)性的臨床問(wèn)題。近些年來(lái)，通過(guò)干預(yù)疾病的病理過(guò)程，達(dá)到改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)，減輕或消除遠(yuǎn)期不良結(jié)局的一類藥物-骨關(guān)節(jié)炎慢作用藥（disease-modifying osteoarthritis drugs，DMOAD）正在走入人們的視野，但是仍處于臨床試驗(yàn)階段。本文主要綜述了KOA的流行病學(xué)特點(diǎn)、診斷方法、治療手段及最新的研究進(jìn)展。

一、流行病學(xué)

目前全球約有2.5億人罹患OA，60歲以后，大約9.6%的男性和18.0%的女性會(huì)患有OA。北美、西歐、日本、澳大利亞及新西蘭等發(fā)達(dá)國(guó)家，80歲以上老年男性KOA的患病率約為22.0%，老年女性約為30.3%；西太平洋地區(qū)，80歲以上老年男性KOA的患病率約為13.0%，老年女性約為20.5%；且45歲后，KOA的患病率明顯上升。KOA導(dǎo)致的疼痛和失能給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，在發(fā)達(dá)國(guó)家，其直接成本和間接成本約占國(guó)民生產(chǎn)總值的1.0%～2.5%。在我國(guó)，60歲以上的老年人中，X線平片中有骨關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的約占50%，其中30%～50%有臨床癥狀。除了老齡化，創(chuàng)傷和肥胖導(dǎo)致的KOA在年輕人群中的發(fā)病率也逐漸升高。預(yù)計(jì)到2020年，OA將成為第四大致殘疾病。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前KOA的早期診斷仍缺乏可靠的“金標(biāo)準(zhǔn)”，以患者的癥狀、體征及影像學(xué)檢查為主要依據(jù)，尚無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)室檢查。

2.1 癥狀

早期KOA主要表現(xiàn)為間斷性疼痛，以關(guān)節(jié)間隙疼痛為主，活動(dòng)后加重，休息后緩解。疼痛常與天氣變化相關(guān)，寒冷潮濕可加重疼痛。隨著病情的進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)靜息痛，甚至夜間痛。晨起時(shí)出現(xiàn)關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，俗稱晨僵，持續(xù)時(shí)間一般小于30min。

2.2 體征

查體時(shí)可有關(guān)節(jié)腫脹、壓痛，壓痛點(diǎn)多位于關(guān)節(jié)囊及側(cè)副韌帶的附著處，活動(dòng)關(guān)節(jié)時(shí)，由于關(guān)節(jié)軟骨破壞，可聞及（觸及）骨摩擦音（感）。晚期可出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)畸形。

2.3 影像學(xué)檢查

X線是首選的影像學(xué)檢查，也是臨床診斷的最主要的依據(jù)之一。膝關(guān)節(jié)疼痛長(zhǎng)達(dá)1～2個(gè)月時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，首選檢查為膝關(guān)節(jié)X線。早期X線常為陰性，偶見髕骨上下緣小骨刺增生，晚期可出現(xiàn)關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄，關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成，軟骨下骨化或囊性變甚至關(guān)節(jié)畸形等。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018版）總結(jié)了OA的三大典型X線表現(xiàn)：受累關(guān)節(jié)非對(duì)稱性關(guān)節(jié)間隙變窄，軟骨下骨硬化和（或）囊性變，關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成。

目前，CT與MRI多用于鑒別診斷，由于MRI有一定的早期診斷價(jià)值，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨變薄、關(guān)節(jié)積液、骨髓水腫等病理改變，多應(yīng)用于KOA的臨床研究。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

KOA并沒(méi)有較為特異的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查，如C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、類風(fēng)濕因子及關(guān)節(jié)液檢測(cè)等，主要是用于與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及強(qiáng)直性脊柱炎等風(fēng)濕免疫疾病相鑒別診斷。

三、治療方法

3.1 生活方式

體重管理和運(yùn)動(dòng)療法對(duì)KOA的控制有積極作用。體重降低5%～10%可明顯改善膝部疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。體重指數(shù)（body mass index，BMI）每增加3.4kg/m2，患OA的風(fēng)險(xiǎn)可增加1倍。肥胖可通過(guò)誘導(dǎo)促炎介質(zhì)（細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白及補(bǔ)體等）的釋放，增加OA的風(fēng)險(xiǎn)。

適當(dāng)?shù)年P(guān)節(jié)負(fù)荷有利于維持關(guān)節(jié)軟骨的體積。一項(xiàng)納入了54篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Cochrane系統(tǒng)回顧顯示，運(yùn)動(dòng)療法對(duì)KOA癥狀的改善至少能維持2～6個(gè)月，療效的丟失可能與受試者難以全程規(guī)范的堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)處方有關(guān)。

3.2 非手術(shù)治療

3.2.1 非甾體抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）：

NSAIDs通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，減少炎性介質(zhì)前列腺素的合成，起到抗炎作用，是OA的一線用藥。一項(xiàng)納入了58451例患者的網(wǎng)狀薈萃分析結(jié)果顯示，對(duì)于OA患者，最有效的NSAIDs是雙氯芬酸鈉，其最佳劑量為150mg/d；單獨(dú)口服傳統(tǒng)藥物對(duì)乙酰氨基酚療效并不顯著。為了控制口服NSAIDs的副作用，尤其是胃腸道和心血管不良事件，建議使用選擇性抑制COX-2的NSAIDs及胃黏膜保護(hù)劑，且在治療允許的范圍內(nèi)應(yīng)盡量縮短使用時(shí)間。

3.2.2 糖皮質(zhì)激素：

糖皮質(zhì)激素主要適用于NSAIDs低應(yīng)答的患者，有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，但其有效性仍存在爭(zhēng)議，需要高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。1950年，人類首次使用糖皮質(zhì)激素治療OA，并取得良好的療效。2012年，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）的治療指南建議對(duì)于NSAIDs療效不佳的KOA患者使用關(guān)節(jié)注射糖皮質(zhì)激素治療。然而2015年一項(xiàng)納入了1767例患者的Cochrane數(shù)據(jù)分析顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素1～6周療效并不顯著。2016年一項(xiàng)基于單個(gè)病例資料（individual patient data，IPD）的meta分析顯示，關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的療效重癥患者優(yōu)于輕癥患者。

3.2.3 抗抑郁藥：

度洛西汀是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，有抗抑郁、中樞疼痛抑制和抗焦慮作用。OA的疼痛機(jī)制復(fù)雜，分為創(chuàng)傷性疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)性疼痛。一項(xiàng)薈萃分析顯示，神經(jīng)性疼痛在OA中的發(fā)生率為23%。NSAIDs不能緩解神經(jīng)性疼痛，而度洛西汀可通過(guò)降低神經(jīng)的中樞敏化作用，有效緩解神經(jīng)性疼痛。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也證實(shí)，度洛西汀能通過(guò)靶向中樞神經(jīng)通路，兼具改善抑郁和緩解疼痛的雙重效果，有助于探索OA患者“疼痛-抑郁-功能障礙”的生物心理致病模式。

3.2.4 阿片類藥物：

曲馬多是一種非典型阿片類鎮(zhèn)痛藥，同時(shí)有阿片類藥物、腎上腺素和5-羥色胺的作用，能調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)元的興奮性，緩解多種類型的疼痛。由于其作用靶點(diǎn)多，成癮性低，近年來(lái)曲馬多被廣泛的應(yīng)用于各種疼痛的管理，包括OA。統(tǒng)計(jì)顯示，在英國(guó)使用曲馬多治療KOA的比例，從2000年的3.4%上升至2015年的9.8%。相比于NSAIDs，曲馬多的副作用更少，有較低的胃腸道出血及腎損害風(fēng)險(xiǎn)。雖然曲馬多的使用日益增加，但對(duì)于OA患者，曲馬多的疼痛緩解效果并不顯著。

3.2.5 抑制軟骨降解類藥物：

氨基葡萄糖、軟骨素和透明質(zhì)酸均屬于糖胺聚糖類物質(zhì)。體外實(shí)驗(yàn)中，氨基葡萄糖和軟骨素均顯示良好的抗炎抗分解效果，然而在臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比卻沒(méi)有顯著的療效。透明質(zhì)酸是一種存在于滑膜液的糖胺聚糖，起潤(rùn)滑關(guān)節(jié)的作用，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)在OA患者關(guān)節(jié)囊中透明質(zhì)酸的水平降低。然而關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸效果一般。

關(guān)節(jié)軟骨是無(wú)血管組織，藥物劑型可能是影響藥物吸收的關(guān)鍵，藥物分子的大小、形狀及帶電情況都會(huì)顯著影響藥物的局部吸收，通過(guò)分子改性，提高軟骨周圍藥物濃度，促進(jìn)藥物的吸收是未來(lái)藥物研發(fā)的方向之一。

3.3 手術(shù)治療

手術(shù)方式的選擇主要取決于患者的年齡、病情、累及關(guān)節(jié)間室情況、生活及工作需求。建議保守治療6個(gè)月效果不佳，且嚴(yán)重影響正常生活的晚期膝骨關(guān)炎患者接受手術(shù)治療。目前的手術(shù)方式主要有膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、截骨術(shù)及關(guān)節(jié)鏡下清理術(shù)，然而在術(shù)后長(zhǎng)期療效方面仍存在爭(zhēng)議。

四、研究進(jìn)展

4.1 軟骨修復(fù)再生

4.1.1 富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）：

PRP是通過(guò)差速離心法將不同密度的血液成分物理分離，獲取的血小板濃度高于基線的自體成分血。血小板富含多種生物因子，包括多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、趨化因子、凝血因子、黏附蛋白及整合素等成分。血小板活化后可釋放大量抗炎因子，包括白介素-1受體拮抗劑、可溶性腫瘤壞死因子受體Ⅰ和Ⅱ、IL-4、IL-10、IL-13及干擾素γ。PRP中的纖維蛋白原激活后形成纖維蛋白基質(zhì)，可填補(bǔ)軟骨損傷創(chuàng)面，起到生物支架的作用，有利于細(xì)胞及各種因子的黏附、遷移。PRP成分復(fù)雜，很難確定所有成分的作用，并且有些成分（如基質(zhì)金屬蛋白酶類）甚至能加速病情進(jìn)展。PRP的制備方法、產(chǎn)物成分及比例的不統(tǒng)一，以及缺乏高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是限制其應(yīng)用的主要原因。目前PRP治療KOA還未獲得FDA批準(zhǔn)，只能以超藥品說(shuō)明書用藥（off label use）的方式在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。

4.1.2 SM04690：

SM04690是一種新型Wnt信號(hào)通路小分子抑制劑，目前研究發(fā)現(xiàn)OA病理過(guò)程中經(jīng)典與非經(jīng)典Wnt信號(hào)通路被過(guò)度激活，OA的發(fā)病機(jī)制可能是Wnt信號(hào)通路與其他多種信號(hào)通路，包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β及低氧誘導(dǎo)因子等信號(hào)通路交互作用的結(jié)果。關(guān)節(jié)的穩(wěn)態(tài)是依靠滑膜及軟骨下骨中的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSCs）適當(dāng)比例的三系分化來(lái)維持的，KOA患者的滑膜中MSCs含量豐富，提示疾病可能并不是缺乏MSCs，而是與MSCs的異常分化有關(guān)。關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力的增加能激活Wnt信號(hào)通路，釋放蛋白酶（尤其是基質(zhì)金屬蛋白酶），促進(jìn)軟骨基質(zhì)向骨基質(zhì)轉(zhuǎn)化。關(guān)于SM04690的Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示，SM04690在緩解疼痛和改善功能方面有積極的趨勢(shì)，顯示出了良好的安全性與耐受性。

4.1.3 Sprifermin：

Sprifermin是重組人纖維生長(zhǎng)因子18（recombinant human fibroblast growth factor 18，F(xiàn)GF-18），與成纖維生長(zhǎng)因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3）特異性結(jié)合，促進(jìn)軟骨增殖和軟骨基質(zhì)合成，并且有維持軟骨細(xì)胞形態(tài)，維持細(xì)胞外基質(zhì)膠原水平及抑制基質(zhì)金屬蛋白酶合成的作用。2016年，Dahlberg等進(jìn)行了首個(gè)關(guān)于Sprifer-min治療晚期KOA的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組并沒(méi)有顯著改善病情進(jìn)展，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。另一項(xiàng)Sprifermin的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組關(guān)節(jié)軟骨明顯厚于安慰劑組，且呈劑量相關(guān)的特點(diǎn)。目前需要更大樣本的長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)其安全性與有效性。

4.2 軟骨下骨重建

軟骨下骨和關(guān)節(jié)軟骨在KOA的發(fā)生發(fā)展中存在潛在的相互作用，軟骨下骨吸收會(huì)促進(jìn)軟骨退變，恢復(fù)骨形成與骨吸收的平衡，促進(jìn)骨重建可能會(huì)成為治療KOA的新靶點(diǎn)。

4.2.1 雷尼酸鍶（strontium ranelate，SrR）：

SrR是一種骨吸收抑制劑，目前廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的治療。細(xì)胞外基質(zhì)降解是OA的重要病理過(guò)程，然而SrR有促進(jìn)蛋白多糖合成，改善細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的生理功能。Pelletier等首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SrR可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶1、3、13，組織蛋白酶K及白介素-1β的表達(dá)，減緩模型動(dòng)物的OA進(jìn)展。Yu等對(duì)KOA模型大鼠進(jìn)行SrR灌胃干預(yù)，采用甲苯胺藍(lán)染色、免疫組化檢測(cè)SOX9、納米壓痕實(shí)驗(yàn)及Mir-coCT等方法發(fā)現(xiàn)SrR組的軟骨細(xì)胞及軟骨基質(zhì)丟失明顯降低，且軟骨下骨的骨微結(jié)構(gòu)、膠原與礦物質(zhì)的比例明顯優(yōu)于對(duì)照組。Rodrigues等在造模前預(yù)防性的給予實(shí)驗(yàn)大鼠SrR，與造模后給藥及安慰劑組對(duì)比，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行負(fù)重實(shí)驗(yàn)、疼痛量化檢測(cè)、炎癥因子檢測(cè)及組織形態(tài)學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性用藥能顯著緩解KOA癥狀，減輕組織破壞。一項(xiàng)基于MRI評(píng)估SrR對(duì)于OA療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，2g/d的劑量對(duì)于減緩KOA病變效果顯著。

4.2.2 特立帕肽（Teriparatide）：

特立帕肽即重組人甲狀旁腺素（human parathyroid，hPTH），是第一種促合成代謝類抗骨質(zhì)疏松藥物。生理狀態(tài)下軟骨細(xì)胞持續(xù)分泌各型膠原，低聚蛋白及少量PTH相關(guān)肽（para-thyroid hormone-related peptide，PTHrP），不發(fā)生成骨分化及基質(zhì)礦化。PTHrP是PTH受體1的配體，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，分泌軟骨基質(zhì)，抑制分化。PTHR1通過(guò)調(diào)節(jié)SOX9和RUNX2等轉(zhuǎn)錄因子抑制軟骨細(xì)胞分化和軟骨基質(zhì)礦化，是調(diào)節(jié)軟骨分化和軟骨內(nèi)成骨的重要信號(hào)通路。作為一種修復(fù)反應(yīng)，KOA患者及模型動(dòng)物體內(nèi)的PTHR1表達(dá)上升，增強(qiáng)了與PTHrP的應(yīng)答反應(yīng)，減緩軟骨退變，PTHR1也是外源性特立帕肽潛在的作用靶點(diǎn)。目前關(guān)于特立帕肽治療KOA的Ⅱ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)到2021年結(jié)束。

4.2.3 TPX-100：

TPX-100是一種從細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白（matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE）中提取的新型23肽成分，MEPE主要由骨細(xì)胞和成牙質(zhì)細(xì)胞分泌，有抑制礦化的作用。在治療髕骨骨關(guān)節(jié)炎的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，TPX-100組較安慰劑組可明顯緩解KOOS和WOMAC評(píng)分，定量MRI結(jié)果沒(méi)有明顯差異，其安全性和有效性需要在更多大樣本長(zhǎng)期隨訪的臨床試驗(yàn)中觀察。

4.3. 生物治療

TissueGene-C（TG-C）是一種新型KOA、的治療方案，通過(guò)腺病毒對(duì)GP2-293細(xì)胞基因編輯，使其高表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，并且輻射處理GP2-293細(xì)胞，使其喪失增殖能力，然后將同種異體軟骨細(xì)胞和GP2-293細(xì)胞按一定比例混合注射到病變關(guān)節(jié)間隙，達(dá)到治療作用。TGF-β1有促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的生長(zhǎng)，分泌蛋白多糖，抗炎和免疫抑制的功能。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TG-C能有效的緩解癥狀，但是對(duì)于是否能終止或逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展，仍需進(jìn)一步研究。

4.4 單克隆抗體

4.4.1 魯吉珠單抗（Lutikizumab，ABT-981）：

魯吉珠單抗是一種能特異性中和IL-1α和IL-β的雙可變域免疫球蛋白（dual variable domain immunoglobulin，DVD-IgTM）。IL-1α和IL-β在KOA的病理過(guò)程中起到重要作用，IL-1經(jīng)由caspase-1途徑激活，IL-1α和IL-β引起局部血管擴(kuò)張，趨化單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞富集，并引起痛覺(jué)過(guò)敏。該藥經(jīng)皮下注射2～9d可達(dá)到最高血藥濃度，平均半衰期是10～14d，絕對(duì)生物利用度為46%。然而臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥在改善膝關(guān)節(jié)間隙及關(guān)節(jié)軟骨厚度上，與安慰劑組相比沒(méi)有顯著差異，在手關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)中也出現(xiàn)了類似的陰性結(jié)果，其有效性需要進(jìn)一步研究。

4.4.2 他尼珠單抗（Tanezumab）：

他尼珠單抗是針對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）的人源化IgG2單克隆抗體，NGF是一種參與痛覺(jué)信號(hào)傳導(dǎo)及痛覺(jué)感受器基因表達(dá)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。他尼珠單抗能特異性阻斷神經(jīng)生長(zhǎng)因子與其受體TrkA和p75的相互作用，有效緩解OA導(dǎo)致的關(guān)節(jié)痛。然而在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，他尼珠單抗也有導(dǎo)致快速進(jìn)展型OA及增加患者關(guān)節(jié)置換率的風(fēng)險(xiǎn)。

五、總結(jié)與展望

KOA是老年患者致殘和疼痛的主要原因之一，它不僅影響人的生理功能，降低生活質(zhì)量，也嚴(yán)重影響人的社會(huì)功能。傳統(tǒng)治療理念是緩解疼痛，延緩進(jìn)展及恢復(fù)功能；現(xiàn)在充分對(duì)患者實(shí)施社會(huì)-心理支持，促進(jìn)患者社會(huì)功能的恢復(fù)也顯得尤為重要。

個(gè)體化治療是未來(lái)醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)，治療方法的選擇應(yīng)綜合考慮患者的年齡、臨床表現(xiàn)及個(gè)人的治療期望等因素，堅(jiān)持“精準(zhǔn)保膝”的治療目標(biāo)，遵循“預(yù)防為主”的治療原則，實(shí)施規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，為患者量身定做最佳的治療策略，使患者的臨床療效實(shí)現(xiàn)最大化。近年來(lái)以研發(fā)為目標(biāo)，以促進(jìn)軟骨修復(fù)再生、抑制軟骨分解、促進(jìn)軟骨基質(zhì)分泌及特異性抑制炎癥通路等為靶點(diǎn)研發(fā)了一系列藥物，體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果喜人，但是大多仍處在臨床試驗(yàn)階段。目前DMOAD類藥物仍處于探索階段，其機(jī)理尚未完全清楚，臨床應(yīng)用尚不成熟。隨著基礎(chǔ)研究的深入，相信未來(lái)會(huì)出現(xiàn)更多直接干預(yù)各種致病生物因子的靶向藥物，通過(guò)“主動(dòng)進(jìn)攻”，而不是“被動(dòng)防守”，真正的實(shí)現(xiàn)KOA的可防可控，甚至是可治愈。

參考文獻(xiàn)：略