全球約有6.55億人患有骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis, OA），這是導(dǎo)致老年人慢性疼痛和殘疾的主要原因之一。OA是一種復(fù)雜的多因素和異質(zhì)性疾病，可影響所有滑膜關(guān)節(jié)組織，由于關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨硬化、關(guān)節(jié)變形和滑膜炎癥等病理，可發(fā)生關(guān)節(jié)損傷。

目前還沒(méi)有一種療法能長(zhǎng)期改善疾病進(jìn)展，表明臨床上對(duì)新型改善病情OA藥物（disease-modifying OA drugs, DMOADs）或再生療法的巨大需求。諾華生物醫(yī)學(xué)研究所的Gerwin等報(bào)道了血管生成素樣衍生物L(fēng)NA043作為一種有前景的新型OA DMOAD治療方案。

LNA043被認(rèn)為是一種有前景的潛在OA治療藥物，因?yàn)槠淠軌虼龠M(jìn)原代人間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨形成，以及在炎癥刺激后對(duì)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的軟骨形成活性的保護(hù)作用。Gerwin等表明，LNA043誘導(dǎo)了臨床前大鼠和豬模型的軟骨發(fā)生、軟骨基質(zhì)合成甚至關(guān)節(jié)軟骨再生。首次人體臨床試驗(yàn)納入了28例膝關(guān)節(jié)受影響的OA患者，計(jì)劃在1周后進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)LNA043安全且耐受性良好，達(dá)到了試驗(yàn)的主要安全性終點(diǎn)。

從接受LNA043治療的患者術(shù)后收集的軟骨轉(zhuǎn)錄組分析顯示，與接受安慰劑的患者相比，LNA043對(duì)OA轉(zhuǎn)錄組的影響是相反的：軟骨基質(zhì)成分和參與合成代謝信號(hào)通路的蛋白表達(dá)被誘導(dǎo)，而OA介質(zhì)的表達(dá)被抑制。這些結(jié)果表明，LNA043是膝關(guān)節(jié)OA患者軟骨修復(fù)的有前途的候選藥物。

為了更好地理解這項(xiàng)研究，有必要考慮OA的病理生理學(xué)和治療目標(biāo)，以及當(dāng)前和新興的治療方法。OA具有高度異質(zhì)性，但根據(jù)病理生物學(xué)機(jī)制確定患者亞組是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)：臨床表型可能具有幾種分子內(nèi)型，迄今為止，骨驅(qū)動(dòng)、炎癥（滑膜炎）驅(qū)動(dòng)和軟骨驅(qū)動(dòng)的內(nèi)型獲得了最大的共識(shí)支持（圖1a）。

很少有DMOADs進(jìn)入臨床，因此目前的治療主要集中在使用非甾體抗炎藥和阿片類(lèi)藥物改善疼痛癥狀，或者最終通過(guò)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。DMOADs現(xiàn)已成為藥物開(kāi)發(fā)重點(diǎn)，其目標(biāo)是緩解潛在病理，或在理想情況下同時(shí)緩解疼痛癥狀和再生受損的關(guān)節(jié)組織。

大多數(shù)現(xiàn)有的DMOADs和正在開(kāi)發(fā)中的DMOADs靶向軟骨驅(qū)動(dòng)的內(nèi)型（圖1b），因?yàn)檐浌腔|(zhì)損傷（包括軟骨細(xì)胞衰老和凋亡）是OA發(fā)病機(jī)制中的重要事件。細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)劑，包括ADAMTS-5抑制劑、重組成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子18和LNA043，可刺激OA患者的軟骨生成和軟骨基質(zhì)生成，而小分子DMOAD lorecivivint可抑制WNT-β-catenin信號(hào)通路，從而降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，改善軟骨分解代謝。

軟骨驅(qū)動(dòng)的DMOADs的另一種有前景的作用方式是靶向衰老細(xì)胞。抗衰老藥物療法有可能抑制衰老相關(guān)分泌表型的各組成部分（特別是促炎細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生），目前正在進(jìn)行2期試驗(yàn)。在OA中，軟骨下骨的成分和結(jié)構(gòu)組織發(fā)生了重要改變，最終導(dǎo)致骨硬化。因此，靶向調(diào)控軟骨下骨周轉(zhuǎn)的通路是DMOADs的一個(gè)有吸引力的選擇。一些2/3期臨床研究已經(jīng)完成或正在進(jìn)行中，這些研究使用的藥物包括組織蛋白酶K抑制劑（可減少軟骨丟失，但不能改善疼痛結(jié)局）和抗骨吸收藥物（可減少病理性骨重塑，具有軟骨保護(hù)作用）。

維生素D和來(lái)自甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）和細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白（matrix extracellular phosphoglycoprotein, MEPE）的兩種合成代謝肽片段改善了膝關(guān)節(jié)OA患者的癥狀，只有少數(shù)膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)軟骨和軟骨下骨的結(jié)構(gòu)改變；然而，臨床試驗(yàn)尚未完成（圖1b）。這兩個(gè)肽片段是LNA043的功能類(lèi)似物，具有促進(jìn)軟骨和軟骨下骨的合成代謝作用。

滑膜炎癥、局部產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子、補(bǔ)體成分和關(guān)節(jié)組織損傷介質(zhì)是維持OA進(jìn)展的關(guān)鍵因素。因此，用于高度炎癥性風(fēng)濕性疾病的抗炎藥物被重新用于治療OA。然而，大多數(shù)針對(duì)OA患者促炎細(xì)胞因子（如IL-1、TNF）的臨床試驗(yàn)未能達(dá)到主要和次要終點(diǎn)。目前，已經(jīng)有一種有前景的DMOAD（IL-10變體）可以抑制促炎細(xì)胞因子，顯示出軟骨保護(hù)作用，并緩解OA患者疼痛（圖1c）。

疼痛是OA病理的主要特征，也是最易導(dǎo)致患者衰弱的特征。然而，在OA進(jìn)展過(guò)程中，患者的疼痛感覺(jué)并不一致，也沒(méi)有指南來(lái)指導(dǎo)有效治療。首次使用抗神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor, NGF）抗體進(jìn)行 的臨床試驗(yàn)，由于嚴(yán)重副作用（包括OA快速進(jìn)展和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)需求增加）已被終止（圖1c）。抑制NGF誘導(dǎo)的疼痛的新策略集中于拮抗其受體TrkA和p75NTR，但不能長(zhǎng)期減輕疼痛。這使得外周阿片受體和咪唑啉-2受體成為最有希望的合成配體靶點(diǎn)，可作為有效減輕髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)OA疼痛的手段。

為了評(píng)估在本研究中觀察到的LNA043活性是否轉(zhuǎn)化為臨床益處，LNA043目前正在膝關(guān)節(jié)OA患者的2b期試驗(yàn)中進(jìn)行研究。如果這些試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)LNA043是一種有前景的新型DMOAD候選藥物，那么該藥物可能是治療OA的幾種潛在策略之一，其對(duì)患者治療的影響將取決于其長(zhǎng)期再生潛力在未來(lái)3/4期試驗(yàn)中得到證實(shí)。

考慮到這一點(diǎn)，所有現(xiàn)有和未來(lái)的療法，無(wú)論是再生療法還是藥物療法（包括LNA043等新型DMOADs），都需要考慮的一個(gè)中心問(wèn)題是受累關(guān)節(jié)的力學(xué)狀態(tài)。如果改變的OA關(guān)節(jié)力學(xué)不能通過(guò)一線(xiàn)治療恢復(fù)正常，并且原有生物力學(xué)和機(jī)械感受通路不能恢復(fù)，那么對(duì)關(guān)節(jié)軟骨或炎癥過(guò)程的藥物或生物治療將不太可能顯示有意義的改善。

OA并不是一種具有共同病理生理通路的單一疾病，因此在早期OA中識(shí)別和靶向通路是有益的。為此，確定可靠的生物標(biāo)志物和先進(jìn)的影像學(xué)方法，以及更強(qiáng)的跨學(xué)科治療方案將是必不可少的，“一刀切”的治療方法不可能成功。