人到中年，上下樓梯時(shí)總是會(huì)不時(shí)地出現(xiàn)膝蓋疼痛難忍、彎腿時(shí)膝蓋發(fā)出聲響等狀況，這種由于肥胖和慢性勞損等導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)炎（OA），OA是以關(guān)節(jié)軟骨的變性、破壞及骨質(zhì)增生為特征的退行性病變，已經(jīng)成為了我國最常見的關(guān)節(jié)疾病，嚴(yán)重影響著一億多患者的生活質(zhì)量。然而，全球目前仍尚無針對(duì)該病的有效療法，急需開發(fā)出可以治療或逆轉(zhuǎn)OA的藥物或手段。
近日，來自美國賓夕法尼亞州立大學(xué)的研究人員在Science Translational Medicine上發(fā)表了題為“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”的研究成果，發(fā)現(xiàn)往日被用于治療抑郁癥的帕羅西汀不僅可以減少軟骨變性，減緩OA進(jìn)程，而且還可以促進(jìn)軟骨基質(zhì)再生，甚至恢復(fù)正常。
DOI: 10.1126/scitranslmed.aau8491
前期研究發(fā)現(xiàn)，OA的發(fā)生主要是由于關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞肥大分化所導(dǎo)致的軟骨變性引起的，軟骨細(xì)胞是通過跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）進(jìn)而響應(yīng)各種外部信號(hào)，而心臟和腎臟疾病中G蛋白偶聯(lián)受體激酶2（GRK2）表達(dá)的升高會(huì)導(dǎo)致GPCR脫敏及病理性細(xì)胞生長和肥大，相反，抑制GRK2的膜募集可以恢復(fù)GPCR調(diào)節(jié)和信號(hào)傳導(dǎo)的平衡，防止這種病理性細(xì)胞生長和肥大?；诖?，研究人員猜測，或許抑制GRK2也可以防止關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的病理性生長和肥大。
為了研究GRK2在OA中的關(guān)鍵作用，研究人員首先使用免疫熒光（IF）染色檢測了其在正常和受傷的人類軟骨中的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比，GRK2在急性（半月板損傷）和慢性O(shè)A疾病階段的軟骨中的表達(dá)均顯著升高，并呈時(shí)間依賴性增加，相應(yīng)的GRK2介導(dǎo)的GPCR脫敏也使得cAMP含量進(jìn)一步降低，這說明GRK2介導(dǎo)的GPCR脫敏在OA進(jìn)展中具有重要作用。
在OA軟骨細(xì)胞中檢測到與cAMP生成減少相關(guān)的GRK2表達(dá)增加
為了進(jìn)一步明確GRK2在OA進(jìn)展中的作用及其作為治療靶點(diǎn)的有效性，研究人員對(duì)OA小鼠模型進(jìn)行了軟骨細(xì)胞特異性GRK2缺失誘導(dǎo)，之后檢測了小鼠的OA進(jìn)展?fàn)顩r。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GRK2的缺失減緩了小鼠OA進(jìn)展，軟骨變性減少，未鈣化軟骨面積、產(chǎn)生基質(zhì)的軟骨細(xì)胞數(shù)目及軟骨中聚集蛋白聚糖的表達(dá)均顯著增加，同時(shí)使得軟骨細(xì)胞GPCR-cAMP信號(hào)正常傳導(dǎo)，促進(jìn)了基質(zhì)合成再生作用。
軟骨細(xì)胞特異性缺失GRK2可減緩OA進(jìn)展
帕羅西汀是經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療抑郁癥的一種藥物，其也能夠與GRK2的活性位點(diǎn)結(jié)合，穩(wěn)定激酶結(jié)構(gòu)域，從而抑制GPCR的磷酸化和脫敏，是一種有效的GRK2抑制劑。研究人員猜想使用帕羅西汀藥理抑制GRK2或許能夠減緩OA進(jìn)展。其使用帕羅西汀處理OA小鼠后，發(fā)現(xiàn)帕羅西汀介導(dǎo)的GRK2抑制作用同樣使得小鼠軟骨變性減少，軟骨細(xì)胞中cAMP含量正?；?，減緩OA進(jìn)程，在起到軟骨保護(hù)作用的同時(shí)又促進(jìn)了基質(zhì)再生。
帕羅西汀可防止小鼠的OA進(jìn)展
之后，研究者通過對(duì)未鈣化的軟骨區(qū)域中成熟軟骨細(xì)胞肥大的標(biāo)志蛋白進(jìn)行IF染色分析，對(duì)帕羅西汀處理OA軟骨細(xì)胞中病理信號(hào)的影響進(jìn)一步研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比，使用帕羅西汀治療的小鼠中軟骨細(xì)胞肥大的標(biāo)志物的表達(dá)均顯著降低，軟骨細(xì)胞肥大減弱了。對(duì)小鼠關(guān)節(jié)的微計(jì)算機(jī)斷層掃描（micro-CT）也顯示了帕羅西汀介導(dǎo)的GRK2抑制作用防止了OA小鼠的關(guān)節(jié)礦化，軟骨下骨重塑和骨贅形成。
該研究的通訊作者Fadia Kamal表示，他們正在尋求美國FDA批準(zhǔn)該藥物用于治療骨關(guān)節(jié)炎的新試驗(yàn)，如果這項(xiàng)試驗(yàn)行之有效，將會(huì)找到解決“因軟骨破壞和損失而導(dǎo)致的關(guān)節(jié)衰老”這一古老問題的有效方法。
參考資料：
[1]https://stm./content/13/580/eaau8491
[2]https:///news/2021-02-common-anti-depressant-first-ever-treatment-osteoarthritis.html
