【原】誤診為心理疾病的發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙臨床特點及基因突變分析

閆振文 2021-03-25

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發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)^[1]，也稱為發(fā)作性運動誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥(paroxysmal kinesigenic choreoathetosis，PKC)，是一種常見由突然運動誘發(fā)的不自主運動發(fā)作，以肌張力障礙最為常見，其次為舞蹈癥或舞蹈樣動作，或手足徐動以及上述過度運動障礙相結(jié)合的發(fā)作為特點，上述這些動作常為隨意運動誘發(fā)，驚嚇、焦慮、睡眠減少等均可加重發(fā)作，所以在精神心理門診常被誤診為心理疾病。

本研究為病例總結(jié)回顧性研究，通過5例誤診為心理疾病患者的診療經(jīng)過，分析PKD患者的臨床特征及基因突變特點，探討其診斷治療方法，針對病因治療，減少誤診。本研究經(jīng)北京回龍觀醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，并獲得患者及其監(jiān)護人的知情同意。

1 病例

1.1 病例資料

收集2010年1月至2018年12月期間在北京回龍觀醫(yī)院就診的PKD患者5例，均符合PKD臨床診斷標準并經(jīng)基因檢測確診，并且前期均曾在外院誤診為癔癥發(fā)作。女4例，男1例，年齡11～17歲，分別來自5個不同地區(qū)的漢族家庭，發(fā)病年齡11～17歲。

采用統(tǒng)一的病歷格式，在初診時由精神科?？婆R床醫(yī)師登記，登記內(nèi)容包括人口學資料(姓名、性別、出生日期、發(fā)病年齡)，家族史，既往的診斷和治療史。

1.2 臨床特點

1.2.1 發(fā)作期表現(xiàn)

5例患者于11～17歲起病，確診年齡13～17歲。

5例患者均表現(xiàn)為發(fā)作性運動障礙，發(fā)作前均有心理誘因:1例為女性患者，小學升初中后不久，開始對新的學習環(huán)境不太適應(yīng)，表現(xiàn)為上課突然被老師叫起回答問題時左下肢突然僵直，不能活動，持續(xù)十幾秒后可自行緩解，發(fā)作時意識清楚，無異常感覺。或行走過程中被同學拍打肩膀后突然身體向一側(cè)扭轉(zhuǎn)，持續(xù)30 s左右自行緩解，持續(xù)期間可正常對答，無意識障礙。無誘發(fā)因素時一般無發(fā)作，誘發(fā)因素持續(xù)存在時，多時每天可發(fā)作十幾次；

1例為17歲起病的男性患者，為高中生，一次模擬考試成績欠佳，感覺心理壓力大，因此出現(xiàn)睡眠差，某日晨起跑步起跑時突然出現(xiàn)彎腰、右上臂上舉，類似投擲樣動作，持續(xù)十幾秒后緩解，后反復在跑步、走路起步時出現(xiàn)投擲動作，后自己慢慢摸索出規(guī)律，不再參加晨跑，日常走路起步或跑步起步時有意識地放慢腳的動作即可避免；

2例患者在家庭變故后發(fā)病；

1例與同學有摩擦，被老師批評教育，被家長責罵后發(fā)病。

此3例患者起病情況類似，多于睡眠減少、焦慮或電話鈴響時出現(xiàn)發(fā)作或發(fā)作增多，有意識地回避誘發(fā)因素可顯著減少發(fā)作次數(shù)，患者發(fā)病后社會功能基本不受影響，生活自理好，學習成績下降不明顯。

1.2.2 既往史及家族史

嬰幼兒時期出現(xiàn)良性嬰兒癲癇:5例患者均無嬰幼兒期癲癇病史，其中1例患者2歲左右時有3次熱性驚厥病史，具體體溫不詳。發(fā)作性疾病家族史:1例女性患者母親20歲左右時有類似PKD病史，未就診，持續(xù)約5年左右發(fā)作次數(shù)逐漸減少，25歲左右時完全緩解。

1.2.3 輔助檢查

5例患者頭顱磁共振成像(MRI)均正常，24 h發(fā)作期和發(fā)作間期腦電圖均未見異常。血常規(guī)、生化檢查、血氨、乳酸、同型半胱氨酸和血尿篩查均正常。

1.3 治療和隨訪

5例患者均曾經(jīng)在精神心理科就診，誤診為癔病發(fā)作；受病情影響，患者有輕微焦慮抑郁情緒，并曾接受過抗焦慮、抗抑郁藥(鹽酸舍曲林、帕羅西汀)治療，發(fā)作有減少，效果最佳者發(fā)作次數(shù)可減少一半，但仍有發(fā)作。基因檢測結(jié)果回報明確診斷后，3例患者予奧卡西平口服治療(75 mg/d)，2例患者予卡馬西平口服治療(50 mg/d)，5例患者均口服10 d～1個月左右后，發(fā)作性癥狀完全消失，目前已門診或電話隨訪半年至兩年，均無發(fā)作，患者緊張焦慮情緒較之前明顯緩解，學習生活狀態(tài)良好。

1.4 PKD相關(guān)基因突變結(jié)果

采集患者及其父母外周血各2 ml，提取基因組DNA，采用二代測序技術(shù)進行全外顯子基因組檢測，發(fā)現(xiàn)5例患者均攜帶PRRT2基因突變(c.649dupC，p.R217PfsX8)，為熱點突變，其中1例家族史陽性患者的母親攜帶相同致病基因，其父親未發(fā)現(xiàn)相同基因突變；其余4例患者的父母未發(fā)現(xiàn)此基因突變。

2 討論

2.1 PKD流行病學及臨床表現(xiàn)

PKD是最常見的發(fā)作性運動障礙，據(jù)報道其發(fā)病率約為1∶150 000^[2]，其臨床表現(xiàn)多樣，核心特點為隨意運動誘發(fā)的肌張力障礙，常在兒童或青少年期發(fā)病，發(fā)作表現(xiàn)為舞蹈、手足徐動、肢體及面部扭曲、投擲動作等，有些患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙，甚至言語不能，誘發(fā)因素多為突然的隨意運動、緊張、焦慮、受驚等，部分患者可有先兆，如手麻、全身發(fā)麻、特殊的感覺異常、腹部不適等，反復發(fā)作，發(fā)作頻率不定，輕者1 d發(fā)作不超過10次，重者可達數(shù)十次甚至上百次，如無外部因素干預，每次持續(xù)時間極少超過1 min，發(fā)作時無意識障礙或疼痛，發(fā)作間期完全正常^[3]。

2.2 PKD診斷

由于PKD常由精神緊張、壓力、受驚、焦慮等誘發(fā)，并且發(fā)作及間歇期輔助檢查如腦電圖、腦影像學檢查、血生化等常無陽性發(fā)現(xiàn)，故常被誤診為精神心理疾病，延誤治療，增加患者負擔。在精神心理科就診的有上述臨床表現(xiàn)的兒童或青少年期患者需要密切注意。雖然患者發(fā)作前有心理方面的誘發(fā)因素，但是在疾病過程中患者并無認知能力、定向力和理解力的改變，在診治過程中需要加以鑒別。

在本研究中5例患者人格特征不具有暗示性、表演性、自我中心、情緒化、幻想性等，診斷為心理疾病的隨診過程中，艾森克人格問卷、心理防御機制問卷均不支持癔病診斷。

結(jié)合PKD的臨床診斷標準^[1]:①明確的運動源性誘發(fā)因素；②發(fā)作持續(xù)時間小于1 min；③發(fā)作期間意識清晰；④發(fā)病年齡1～20歲，如有家族史，發(fā)病年齡可適當放寬；⑤神經(jīng)系統(tǒng)檢查和神經(jīng)電生理學檢查正常，且排除其他疾病；⑥苯妥英鈉或卡馬西平能有效控制發(fā)作。

加上基因檢查結(jié)果，本研究中5例患者均明確診斷PKD。

2.3 PKD治療

雖然臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性導致其診斷存在一定難度，但是PKD總體預后好，對治療反應(yīng)良好，并且隨著年齡的增長，發(fā)作頻率往往會降低，許多患者在成年期完全緩解^[4]。PKD的發(fā)病機制為離子通道病，責任基因區(qū)帶常包含離子通道基因，因此對卡馬西平等抗癲癇藥物的反應(yīng)良好，遠低于治療劑量即可控制發(fā)作^[5]。本組5例患者在口服低劑量奧卡西平或卡馬西平后，癥狀完全緩解。通過對有家族史的患者母親進行回顧性分析，其診斷為PKD，發(fā)作在25歲左右時完全緩解。

2.4 PKD致病基因

PKD最常見的致病基因為PRRT2，其他相關(guān)的致病基因有SCN8A和EKD3^[5^{，6，7，8]}。PRRT2基因定位于染色體16p11.2，包含4個外顯子，全長3794 bp，編碼340個氨基酸殘基，表達于大腦皮質(zhì)、基底節(jié)和小腦，尤其是錐體外系區(qū)域高表達。呈常染色體顯性遺傳，不完全外顯，其外顯率約為60%～90%。c.649dupC為其熱點突變，據(jù)報道可占PRRT2基因突變相關(guān)PKD患者的60%～80%，突變所致mRNA和蛋白不穩(wěn)定是導致發(fā)病的主要原因^{[9，10，11]}。

本研究5例患者均為c.649dupC突變，其誘發(fā)因素各異，發(fā)作表現(xiàn)也不相同，在1例家族史陽性的患者家族中兩例患者的起病年齡、誘因和發(fā)作期表現(xiàn)并不一致，提示基因型與表型之間并無嚴格對應(yīng)關(guān)系。

需要注意的是，PRRT2相關(guān)的發(fā)作性疾病還包括良性家族性嬰兒癲癇、伴有嬰兒驚厥的PKD和偏癱性偏頭痛^[12，13]。部分患者表現(xiàn)為嬰幼兒期的癲癇發(fā)作，該類型癲癇呈良性經(jīng)過，對治療反應(yīng)好，大多數(shù)患者2歲左右發(fā)作即可完全緩解，但是有一少部分患者常在兒童期或青少年期出現(xiàn)PKD表現(xiàn)，所以對于精神心理科臨床醫(yī)生，在追問既往病史的過程中，如既往有預后良好的嬰幼兒癲癇的病史時，需警惕PKD的可能。

2.5 PKD鑒別

除避免誤診為心理疾病之外，由于發(fā)作表現(xiàn)類似，在臨床診療過程中，PKD還需要與以下疾病相鑒別^[1]:發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD)、發(fā)作性過度運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal exertion-induced dyskinesia，PED)和發(fā)作性睡眠誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal hypnogenic dyskinesia，PHD)。

PNKD為非運動誘發(fā)，常在休息時發(fā)生，通常由咖啡或酒精誘發(fā)，持續(xù)時間更長(通常為數(shù)分鐘至數(shù)小時)，并且發(fā)生頻率較低，頻繁時每天不會超過10次，少時可連續(xù)十幾天不發(fā)作。而PED多在長時間運動或鍛煉后觸發(fā)，通常持續(xù)運動5～15 min出現(xiàn)發(fā)作，每天1～2次或每月發(fā)作數(shù)次，發(fā)作持續(xù)時間長，數(shù)分鐘至半小時左右，部分患者持續(xù)時間可更長。而PHD常在睡眠中發(fā)作，發(fā)病率低，可1年數(shù)次或1夜數(shù)次，發(fā)作時間不定，持續(xù)數(shù)十秒至數(shù)小時不等。故對于精神心理科醫(yī)生，應(yīng)注意詢問家族中發(fā)作性疾病的家族史，注意與心理疾病相鑒別，以協(xié)助避免臨床診療過程中的誤區(qū)，早診斷早治療，選擇正確的抗癲癇藥物。

PKD總體預后好，但因其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性導致診斷存在一定難度，本病常由精神緊張、壓力、受驚、焦慮等誘發(fā)運動障礙，并且發(fā)作及間歇期輔助檢查如腦電圖、腦影像學檢查、血生化等常無陽性發(fā)現(xiàn)，容易誤診為心理疾病。作為精神科醫(yī)師，對發(fā)作性運動障礙的患者，應(yīng)警惕PKD的可能。

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文獻出處：趙榮江，牛雅娟.誤診為心理疾病的發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙臨床特點及基因突變分析[J].臨床精神醫(yī)學雜志，2021，31(01):71-73.