神經(jīng)綜述：發(fā)作性運動障礙的分類及臨床診斷思路

明月晴天1964 2016-09-29

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發(fā)作性運動障礙(paroxysmal dyskinesia，PxDs)是一組由不同病因?qū)е碌纳窠?jīng)系統(tǒng)異質(zhì)性疾病。Mount和Samuel于1940年首先對1例“發(fā)作性舞蹈手足徐動癥(paroxysmal choreoathetosis)”患者進行了報道。1995年Demirkiran和Jankovic將其改稱為“發(fā)作性非運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia，PNKD)”，并被沿用至今。1967年Kertesz報道了一類由動作誘發(fā)的運動障礙，將其命名為發(fā)作性動作誘發(fā)性舞蹈手足徐動癥(paroxysmal kinesigenic choreoathetosis，PKC)。1977年Lance對長時間運動誘發(fā)的運動障礙進行了報道，即過度運動源性運動障礙(paroxysmal exercise-induced dyskinesia，PED)。1981年，Lugaresi和Cifgnotta首先對1例夜間睡眠發(fā)生的發(fā)作性運動障礙進行了報道，并將其命名為夜間陣發(fā)性運動障礙(hypnogenic paroxysmal dystonia，HPD)。Bhatia根據(jù)誘因等臨床特點，將發(fā)作性運動障礙分為4類：(1)發(fā)作性運動誘發(fā)性運動障礙(paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD)：由突然運動誘發(fā)；(2)PNKD：由攝入茶、咖啡、酒精等非運動因素誘發(fā)；(3)PED：由長時間運動誘發(fā)；(4)夜間陣發(fā)性運動障礙(paroxysmal hypnogenic dyskinesia，PHD)：在睡眠中發(fā)生。

—、PKD

PKD是PxDs中最常見的一類疾病。原發(fā)性PKD的發(fā)病年齡為6個月-33歲，以7-15歲青少年高發(fā)，男女比例為2:1-4:1，散發(fā)性病例中男女比例為4:1-8:1。典型PKD多由突然動作誘發(fā)，如起立、接電話或起跑等，運動的形式、速度及幅度的改變以及意圖動作或在持續(xù)動作中加入其他動作時可誘發(fā)，此外情緒緊張、聲音或圖像刺激、過度通氣等亦可誘發(fā)。70％的PKD患者發(fā)作前可有先兆癥狀，多表現(xiàn)為受累肢體無力感、受累部位肌肉緊張感、淺感覺不均一以及頭暈等。部分患者在出現(xiàn)先兆癥狀后可通過減慢患肢動作以阻止發(fā)作。發(fā)作形式包括肌張力障礙、舞蹈樣動作、投擲樣動作或混合發(fā)作，多為偏側(cè)發(fā)作，亦可雙側(cè)或雙側(cè)交替發(fā)作。同一家系的PKD患者臨床表現(xiàn)多相似。約30％患者發(fā)作時累及面部肌肉，出現(xiàn)擠眉弄眼和構(gòu)音障礙。頻繁發(fā)作者，在發(fā)作間期可存在“不應(yīng)期”?；颊叩陌l(fā)作頻率多為1-20次/d，部分患者超過20次/d?；颊叨嘤谇啻浩谶_到發(fā)作高峰，20歲后發(fā)作頻率明顯減少，部分患者30歲后很少發(fā)作甚至自愈。95％患者發(fā)作持續(xù)時間小于1min，一般不超過5min，對于發(fā)作持續(xù)時間過長者，應(yīng)考慮存在繼發(fā)因素的可能。部分患者可合并嬰兒驚厥、良性家族性嬰兒驚厥(BFIS)、嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥(ICCA)、偏頭痛(migraine)、偏癱型偏頭痛、發(fā)作性共濟失調(diào)等發(fā)作性疾病。2004年Bruno等提出PKD臨床診斷標準：(1)明確的運動源性誘發(fā)因素；(2)發(fā)作持續(xù)時間小于1min；(3)發(fā)作期間意識清晰；(4)發(fā)病年齡1-20歲，如有家族史，發(fā)病年齡可適當放寬；(5)神經(jīng)系統(tǒng)檢查和神經(jīng)電生理學(xué)檢查正常，且排除其他疾??；(6)苯妥英鈉或卡馬西平能有效控制發(fā)作。

原發(fā)性PKD以家族性病例為主，多呈常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。家族性PKD患者中，單純PKD較少見，多伴有嬰兒驚厥、BFIS、ICCA、偏頭痛或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前共發(fā)現(xiàn)3個與PKD有關(guān)的致病基因或位點：PRRT2、SCN8A、EKD3。2011年PRRT2基因被首次證實為家族性PKD的致病基因，基因定位于16p11.2，包含4個外顯子，該基因的熱點突變?yōu)閏.649dupC(p.R217PfsX8)。PRRT2基因編碼富含脯氨酸跨膜蛋白-2(proline-rich transmembrane protein 2，PRRT2)，是由340個氨基酸組成的一次跨膜蛋白，其N末端較長朝向胞內(nèi)，C末端較短朝向胞外。PRRT2表達于神經(jīng)元突觸，并通過與突觸結(jié)合蛋白(synaptotagmin1/2，Syt1/2)相互作用參與Ca2+的快速識別機制，從而介導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)的同步釋放。研究表明，在新生小鼠突觸發(fā)育過程中，PRRT2的表達水平隨生長發(fā)育呈動態(tài)變化。

PRRT2基因突變基因型與表型間的關(guān)系尚不十分明確。在已報道的PKD家系中，PRRT2基因突變占91％，而在散發(fā)患者中僅占35％，且散發(fā)患者多為單純性PKD；2015年Huang等對110例中國大陸PKD患者進行調(diào)查研究，結(jié)果提示，與非PRRT2基因突變者相比，PRRT2基因突變與發(fā)病年齡早、PKD陽性家族史、復(fù)雜型PKD及發(fā)作持續(xù)時間長具有相關(guān)性，而與發(fā)作形式、受累肢體側(cè)及對抗癲癇藥物的療效反應(yīng)等方面沒有明顯相關(guān)。綜上，對具有陽性家族史的PKD患者，應(yīng)首先進行PRRT2基因篩查，并優(yōu)先篩查熱點突變c.649dupC。

二、PNKD

原發(fā)性PNKD多于嬰幼兒期起病，平均發(fā)病年齡8歲，男女比例為1:1-2:1。PNKD多由攝入茶、咖啡或酒精、精神壓力、疲勞等非運動因素所誘發(fā)，饑餓以及女性月經(jīng)期或排卵期亦可誘發(fā)，也可于安靜狀態(tài)下自發(fā)。41％患者可有先兆癥狀，如肢體緊張感、口部不自主運動或焦慮，部分患者可控制發(fā)作。約88％患者表現(xiàn)為雙側(cè)的肌張力障礙、舞蹈樣動作和手足徐動癥，異常動作多起源于單側(cè)肢體，逐漸累及其他部位；約45％患者伴有構(gòu)音障礙。發(fā)作頻率通常少于1次/d，常見為每周1至數(shù)次。每次持續(xù)10min-12h，多為10min-1h。同一家系的不同患者的發(fā)作頻率、持續(xù)時間以及臨床表現(xiàn)各異，可能與年齡、遺傳物質(zhì)的修飾及環(huán)境因素等有關(guān)。患者多于青春期達到發(fā)作高峰，20歲后發(fā)作頻率明顯減少，部分女性患者在妊娠期間發(fā)作頻率顯著減少甚至消失。約47％患者具有偏頭痛病史。Bruno等提出PNKD臨床診斷標準：(1)嬰兒或幼兒期發(fā)病；(2)神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，且排除其他繼發(fā)性因素；(3)飲用咖啡、酒精等可誘發(fā)；(4)不自主肌張力障礙表現(xiàn)，包括肌張力異常、舞蹈癥或混合型發(fā)作；(5)發(fā)作持續(xù)時問：10min-1h，不超過4h；(6)家族性PNKD：有家族史者符合上述1-5條標準。

PNKD以家族性病例為主，其遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，并伴有不完全外顯。相關(guān)致病基因包括：PNKD(MR-1)、PRRT2、KCNMAI和SLC2A1。絕大多數(shù)PNKD家系的致病基因為PNKD(MR-1)。目前共發(fā)現(xiàn)3種PNKD熱點突變，分別為c.20C>T/p.Ala7Val、c.26C>T/p.Ala9Val和c.97G>C/p.Ala33Pro突變。對具有陽性家族史的PNKD患者，應(yīng)首先進行PNKD(MR-1)基因篩查，并優(yōu)先篩查1號外顯子。

三、PED

原發(fā)性PED的發(fā)病年齡2-30歲，多于兒童期起病，男女比例約為2:3。PED由長時間或持續(xù)性運動(15-30min)誘發(fā)，且不被酒精、咖啡等非運動因素誘發(fā)。發(fā)作持續(xù)時間5-45 min，一般不超過2h。發(fā)作局限于長時間運動后的肢體，其中約79％患者為下肢受累，部分患者可發(fā)生跌倒。PED患者可能存在不同程度的認知功能障礙，可伴有癲癇、偏頭痛、交替性偏癱、溶血性貧血、侵襲性行為等。緩解因素包括休息、生酮飲食等。目前PED的臨床診斷標準尚未明確。臨床以散發(fā)性病例為主，僅約10％患者存在家族史。家族性PED的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，無遺傳早現(xiàn)，相關(guān)致病基因包括：SLC2A1(1p34.2)、PRRT2、PNKD(MR-1)、GCH1(14q22.2)和ECHS1(10q26.3)等。SLC2A1(GLUT1)基因突變中絕大多數(shù)為de novo突變。熱點突變包括R333、R126和R169等。SLC2A1基因突變型與表型之間的關(guān)系尚不明確。值得注意的是，PED患者中存在SLC2A1基因突變者不超過20％，故對臨床診斷PED患者，除了進行SLC2A1基因篩查外，還應(yīng)進行其他相關(guān)致病基因篩查。

四、PHD

目前已明確PHD的疾病本質(zhì)為夜間額葉癲癇(nocturnal frontal lobe epilepsy，NFLE)。NFLE是一類以睡眠相關(guān)性額葉運動性發(fā)作為主要特征的臨床綜合征，多出現(xiàn)于非快速眼動睡眠(NREM)II期。臨床以散發(fā)性病例為主，家族性病例多呈常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy，ADNFLE)，后者是人類發(fā)現(xiàn)的第一類與特定基因相關(guān)的癲癇。

本病起病年齡0-20歲，男女比例約為7:3。發(fā)作形式包括陣發(fā)性覺醒、陣發(fā)性肌張力障礙和陣發(fā)性夢游樣行為等?？砂橛胸瑝?、言語、驚醒、哭喊、呼吸不規(guī)則及心動過速等，同一患者往往表現(xiàn)刻板。部分患者可有非特異性先兆，如肢體麻木、恐懼、顫抖、頭暈、墜落感或牽拉感。發(fā)作期間意識清晰，發(fā)作后無意識模糊并可重新入睡，醒后能夠清晰回憶。白天小睡時亦可發(fā)作，臨床表現(xiàn)與夜間發(fā)作相似，覺醒狀態(tài)下發(fā)作極為罕見。單次發(fā)作持續(xù)時間5s-5min，多不超過2min。平均發(fā)作頻率為20天/月，1-20次/d。發(fā)作時腦電圖可見尖波或棘波，發(fā)作間期睡眠腦電圖可見低頻癇樣波。由于奇特的臨床表現(xiàn)，患者往往被誤診為非癲癇性運動障礙、夜驚、假性癲癇發(fā)作等?；颊呖赏瑫r伴有其他神經(jīng)精神癥狀，如認知功能障礙、精神性癥狀等。本病多于中年后發(fā)作頻率逐漸減少。Kurahashi和Hiroseo提出原發(fā)性NFLE診斷標準：(1)于睡眠中發(fā)生額葉運動性發(fā)作，伴噩夢、言語、肢體運動等；(2)持續(xù)時間5s-5min；(3)神經(jīng)系統(tǒng)體檢正常；(4)可伴有智力下降、認知功能障礙、精神性癥狀等；(5)神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查正常；(6)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測腦電圖有陽性發(fā)現(xiàn)，隨機腦電圖可能正常；(7)家族性NFLE：有家族史，呈常染色體顯性遺傳，并符合1-6條。

目前發(fā)現(xiàn)與ADNFLE相關(guān)的致病基因包括CHRNA4、CHRNB2、CHRNA2、KCNTl和PRRT2等，其他可能的致病基因包括DEPDC5、CRH和CHRFAM7A等。在ADNFLE患者中，CHRNA4與CHRNB2基因突變約占12％-15％。S280F與S284L為CHRNA4的熱點突變。ADNFLE具有臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性。根據(jù)其遺傳學(xué)基礎(chǔ)分為離子通道基因突變和非離子通道基因突變兩大類。非離子通道基因突變者發(fā)病年齡相對較早，存在精神-神經(jīng)癥狀的概率相對較高，目前已知基因檢測結(jié)果的ADNFLE家系數(shù)量尚不足以獲得明確的基因型-表型規(guī)律。

五、診斷策略

PxDs的臨床診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)(表1)，詳細了解起病年齡、發(fā)作特點、誘因、緩解規(guī)律、既往病史、家族史及診治經(jīng)過，并進行完整的神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查；此外，應(yīng)當與癲癇、抽動、癔癥、異常睡眠等疾病相鑒別，根據(jù)實際情況完善相關(guān)輔助檢查，如血電解質(zhì)、甲狀腺功能、頭顱磁共振、腦電圖、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、腦脊液生化檢查以及認知功能檢測等。值得注意的是，原發(fā)性PxDs是一排他性診斷，具有以下表現(xiàn)者多提示為原發(fā)性：(1)發(fā)作性運動障礙表現(xiàn)；(2)發(fā)作期無意識障礙；(3)發(fā)作間期正常；(4)除外繼發(fā)性因素(圖1)。原發(fā)性PxDs絕大多數(shù)為家族性，如條件允許，患者及其家族成員均有必要進行遺傳學(xué)檢測；育齡期婦女進行產(chǎn)前基因檢測有助于降低后代患病風(fēng)險。遺傳學(xué)檢測結(jié)果并不影響臨床診斷，但明確遺傳學(xué)特點有助于選擇合適的治療方法以及判斷疾病預(yù)后。近年，PxDs的研究在遺傳學(xué)領(lǐng)域已獲得一定進展。PKD、PNKD和PED的主要遺傳學(xué)基礎(chǔ)已被闡明，值得注意的是，在各型發(fā)作性運動障礙疾病之間具有一定的遺傳學(xué)交叉性。因此有學(xué)者建議同時用“臨床診斷”與“遺傳學(xué)診斷”進行描述，可以為原發(fā)性PxDs的診治提供更多信息，并為未來的研究與發(fā)展奠定基礎(chǔ)。