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上部 全球視角 01 何為罕見??？ “罕見病”一詞譯自英語(yǔ)rare disease。在全球權(quán)威的生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed中，rare disease一詞最早出現(xiàn)在1867年。 ▲ 向上滑動(dòng)閱讀更多 第一篇以“rare disease”為題的論文 描述一個(gè)無(wú)從確診也無(wú)法治療的罕見骨病案例 與“常見病”相對(duì)，“罕見病”指患病率相對(duì)較低的一類疾病。 歐盟地區(qū)定義“罕見病”的標(biāo)準(zhǔn)是患病率<1/2000，臺(tái)灣地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)是<1/10000。另一些國(guó)家則根據(jù)全國(guó)患者的數(shù)量來(lái)界定，比如在日本，患者<5萬(wàn)人的疾病被認(rèn)為是“罕見病”。  各國(guó)或地區(qū)定義“罕見病”的標(biāo)準(zhǔn)不同 圖 | 豌豆Sir 作為最早提出“罕見病”概念的國(guó)家，美國(guó)在1983年頒布的《孤兒藥法案》中提出雙重定義：
不同的國(guó)家/地區(qū)所劃定“罕見病”的范圍因國(guó)情而異，并不存在全球統(tǒng)一的患病率標(biāo)準(zhǔn)。“罕見病”的定義并非只為解決醫(yī)學(xué)問題，更是為應(yīng)對(duì)威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題提供政策制定的范圍與依據(jù)。 02 罕見的困境 截止2018年10月，全球最大的罕見病數(shù)據(jù)庫(kù)Orphanet共收錄6172種罕見病，約占全部人類疾病的10%。其中，約72%的罕見病是遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變或調(diào)控異常造成的，也就是遺傳病。  引起罕見病的其他因素包括 感染、過敏、退化或增殖，以及環(huán)境因素 圖 | 豌豆Sir 罕見病對(duì)人體的影響通常涉及多系統(tǒng)、多臟器；病程往往呈慢性、進(jìn)行性、耗竭性地發(fā)展，甚至造成殘疾或危及生命。 在Orphanet數(shù)據(jù)庫(kù)中，5018種（81.3%）罕見病記錄了發(fā)病時(shí)間的數(shù)據(jù)，其中：
由于每種罕見病的患者數(shù)量少且信息匱乏，使得罕見病藥物的開發(fā)困難重重——研發(fā)成本高昂、市場(chǎng)空間狹小、投資回報(bào)率低但風(fēng)險(xiǎn)高，因此乏人問津。罕見病藥物有一個(gè)令人聞之心酸的別名——“孤兒藥”。 為激勵(lì)企業(yè)投入孤兒藥研發(fā)，美國(guó)在1983年頒布《孤兒藥法案》，出臺(tái)一系列激勵(lì)政策，包括對(duì)孤兒藥給予優(yōu)先審批、市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、稅收減免、研發(fā)支持等。  FDA每年批準(zhǔn)上市的孤兒藥數(shù)量（1983-2018.8） 圖 | www.iqvia.com 截止2018年8月，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）已批準(zhǔn)上市503種孤兒藥，針對(duì)731種罕見病適應(yīng)癥，約占所有罕見病的10%。 03 不罕見的罕見病人 全球每時(shí)每刻有多少患者正在直面罕見病的挑戰(zhàn)呢？ 猜猜看，再點(diǎn)擊下方空白處查看答案。 2.63 - 4.46 億患者 全球罕見病患者的總數(shù)是驚人的，超過了全部癌癥與艾滋病患者的總和。假如全球的罕見病患者組成一個(gè)國(guó)家，那將會(huì)是世界第三人口大國(guó)，僅次于中國(guó)與印度，與美國(guó)不相上下。 這同時(shí)意味著，我們身邊每17-29個(gè)人中，就有 1 位正被某一種罕見病折磨著。 不幸的是，這些患者中有一半是兒童。更不幸的是，這些孩子中有 30% 無(wú)法活著慶祝自己的 5 歲生日。 在全球各地，罕見病的診療可能都是人類目前所面臨的最大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。 下部 聚焦中國(guó) 04 國(guó)家定義篇 2018年5月，國(guó)家衛(wèi)健委等五部委聯(lián)合發(fā)布《第一批罕見病目錄》，共收錄121種(類)罕見病 ： ▲ 向上滑動(dòng)閱讀更多 序號(hào) 中文名稱 英文名稱 1 21-羥化酶缺乏癥 21-Hydroxylase Deficiency 2 白化病 Albinism 3 遺傳性進(jìn)行性腎炎 / Alport 綜合征 Alport Syndrome 4 肌萎縮側(cè)索硬化癥 Amyotrophic Lateral Sclerosis 5 Angelman 綜合征 Angelman Syndrome 6 精氨酸酶缺乏癥 Arginase Deficiency 7 窒息性胸腔失養(yǎng)癥 / Jeune 綜合征 Asphyxiating Thoracic Dystrophy / Jeune Syndrome 8 非典型溶血性尿毒癥 Atypical Hemolytic Uremic Syndrome 9 自身免疫性腦炎 Autoimmune Encephalitis 10 自身免疫性垂體炎 Autoimmune Hypophysitis 11 自身免疫性胰島素受體病 Autoimmune Insulin Receptopathy 12 β-酮硫解酶缺乏癥 β-Ketothiolase Deficiency 13 生物素酶缺乏癥 Biotinidase Deficiency 14 心臟離子通道病 Cardic Ion Channelopathies 15 原發(fā)性肉堿缺乏癥 Carnitine Deficiency 16 Castleman 病 Castleman disease 17 腓骨肌萎縮癥 Charcot-Marie-Tooth Disease 18 瓜胺酸血癥 Citrullinemia 19 先天性腎上腺發(fā)育不良 Congenital Adrenal Hypoplasia 20 先天性高胰島素性低血糖血癥 Congenital Hperinsulinemic Hypoglycemia 21 先天性肌無(wú)力綜合征 Congenital Myasthenia Syndrome 22 先天性肌強(qiáng)直 Congenital Myotonia Syndrome / Non-Dystrophic Myotonia 23 先天性脊柱側(cè)彎 Congenital Scoliosis 24 冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張病 Coronary Artery Ectasia 25 先天性純紅血球再生障礙性貧血 Diamond-Blackfan Anemia 26 Erdheim-Chester 病 Erdheim-Chester Disease 27 Fabry 病 Fabry Disease 28 家族性地中海熱 Familial Mediterranean Fever 29 范可尼貧血 Fanconi Anemia 30 半乳糖血癥 Galactosemia 31 戈謝病 Gaucher Disease 32 全身型重癥肌無(wú)力 General Myasthenic Gravis 33 Gitelman 綜合征 Gitelman Syndrome 34 戊二酸血癥 I 型 Glutaric Acidemia Type 1 35 糖原累積?。á裥?、Ⅱ型） Glycogen Storage Disease (Type 1、2) 36 血友病 Hemophilia 37 肝豆?fàn)詈俗冃?/p> Hepatolenticular Degeneration / Wilson Disease 38 遺傳性血管性水腫 Hereditary Angioedema 39 遺傳性大皰性表皮松解癥 Hereditary Epidermolysis Bullosa 40 遺傳性果糖不耐受癥 Hereditary Fructose Intolerance 41 遺傳性低鎂血癥 Hereditary Hypomagnesemia 42 遺傳性多發(fā)腦梗死性癡呆 Hereditary Multi-Infarct Dementia / Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy With Subcortical Infarcts And Leukoencephalopathy 43 遺傳性痙攣性截癱 Hereditary Spastic Paraplegia 44 全羧化酶合成酶缺乏癥 Holocarboxylase Synthetase Deficiency 45 同型半胱氨酸血癥 Homocysteinemia 46 純合子家族性高膽固醇血癥 Homozygous Hypercholestrolemia 47 亨廷頓舞蹈癥 Huntington Disease 48 HHH 綜合征 Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome 49 高苯丙氨酸血癥 Hyperphenylalaninemia 50 低堿性磷酸酶血癥 Hypophosphatasia 51 低磷性佝僂病 Hypophosphatemic Rickets 52 特發(fā)性心肌病 Idiopathic Cardiomyopathy 53 特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥 Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism 54 特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓 Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension 55 特發(fā)性肺纖維化 Idiopathic Pulmonary Fibrosis 56 IgG4 相關(guān)性疾病 IgG4-related Disease 57 先天性膽汁酸合成障礙 Inborn Errors of Bile Acid Synthesis 58 異戊酸血癥 Isovaleric Acidemia 59 卡爾曼綜合征 Kallmann Syndrome 60 朗格漢斯細(xì)胞組織 細(xì)胞增生癥 Langerhans Cell Histiocytosis 61 萊倫氏綜合征 Laron Syndrome 62 Leber 遺傳性視神經(jīng)病變 Leber Hereditary Optic Neuropathy 63 長(zhǎng)鏈3-羥?；o酶A脫氫酶缺乏癥 Long Chain 3-hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Deficiency 64 淋巴管肌瘤病 Lymphangioleiomyomatosis 65 賴氨酸尿蛋白不耐受癥 Lysine Urinary Protein Intolerance 66 溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥 Lysosomal Acid Lipase Deficiency 67 楓糖尿癥 Maple Syrup Urine Disease 68 Marfan 綜合征 Marfan syndrome 69 McCune-Albright 綜合征 McCune-Albright Syndrome 70 中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥 Medium Chain Acyl-Coa Dehydrogenase Deficiency 71 甲基丙二酸血癥 Methylmalonic Acidemia 72 線粒體腦肌病 Mitochondrial Encephalopathy 73 黏多糖貯積癥 Mucopolysaccharidosis 74 多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病 Multifocal Motor Neuropathy 75 多種?；o酶A脫氫酶缺乏癥 Multiple Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency 76 多發(fā)性硬化癥 Multiple Sclerosis 77 多系統(tǒng)萎縮 Multiple System Atrophy 78 肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良 Myotonic Dystrophy 79 N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥 NAGS Deficiency 80 新生兒糖尿病 Neonatal Diabetes Mellitus 81 視神經(jīng)脊髓炎 Neuromyelitis Optica 82 尼曼匹克病 Niemann-Pick Disease 83 非綜合征性耳聾 Non-Syndromic Deafness 84 Noonan 綜合征 Noonan Syndrome 85 鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥 Ornithine Transcarbamylase Deficiency 86 成骨不全 Osteogenesis Imperfecta 87 帕金森病（青年型、早發(fā)型） Parkinson Disease (Young-onset, Early-onset) 88 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria 89 黑斑息肉綜合征 Peutz-Jeghers Syndrome 90 苯丙酮尿癥 Phenylketonuria 91 POEMS 綜合癥 POEMS Syndrome 92 卟啉病 Porphyria 93 Prader-Willi 綜合征 Prader-Willi Syndrome 94 原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷 Primary Combined Immune Deficiency 95 原發(fā)性遺傳性肌張力不全 Primary Hereditary Dystonia 96 原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變 Primary Light Chain Amyloidosis 97 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥 Progressive Family Intrahepatic Cholestasis 98 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 Progressive Muscular Dystrophies 99 丙酸血癥 Propionic Acidemia 100 肺泡蛋白沉積癥 Pulmonary Alveolar Proteinosis 101 肺囊性纖維化 Pulmonary Cystic Fibrosis 102 視網(wǎng)膜色素變性癥 Retinitis Pigmentosa 103 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 Retinoblastoma 104 重癥先天性粒細(xì)胞缺乏癥 Severe Congenital Neutropenia 105 嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇 / Dravet 綜合征 Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy / Dravet Syndrome 106 鐮刀型細(xì)胞貧血癥 Sickle Cell Disease 107 Silver-Russell 綜合征 Silver-Russell Syndrome 108 谷固醇血癥 Sitosterolemia 109 脊髓延髓肌萎縮癥 / 肯尼迪病 Spinal and Bulbar Muscular Atrophy / Kennedy Disease 110 脊髓性肌萎縮癥 Spinal Muscular Atrophy 111 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) Spinocerebellar Ataxia 112 系統(tǒng)性硬化癥 Systemic Sclerosis 113 四氫生物蝶呤缺乏癥 Tetrahydrobiopterin Deficiency 114 結(jié)節(jié)性硬化癥 Tuberous Sclerosis Complex 115 原發(fā)性酪氨酸血癥 Tyrosinemia 116 極長(zhǎng)鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥 Very Long Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency 117 威廉姆斯綜合征 Williams Syndrome 118 濕疹血小板減少 伴免疫缺陷綜合征 Wiskott-Aldrich Syndrome 119 X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥 X-linked Agammaglobulinemia 120 X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良 X-linked Adrenoleukodystrophy 121 X-連鎖淋巴增生癥 X-linked Lymphoproliferative Disease 點(diǎn)擊藍(lán)色中文名稱，查看疾病科普。 表｜豌豆Sir 同月，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《罕見病目錄制定工作程序》，將分批遴選目錄覆蓋病種，對(duì)目錄進(jìn)行動(dòng)態(tài)更新；更新時(shí)間原則上不短于2年。納入目錄的病種應(yīng)同時(shí)滿足以下條件：
2019年2月，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布關(guān)于建立全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知，首批遴選324家醫(yī)院組建罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，包括1家國(guó)家級(jí)、32家省級(jí)牽頭醫(yī)院和291家協(xié)作網(wǎng)成員醫(yī)院。 同月，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布《罕見病診療指南（2019年版）》。10月，發(fā)布關(guān)于開展罕見病病例診療信息登記工作的通知，組織開發(fā)中國(guó)罕見病診療服務(wù)信息系統(tǒng)。 05 診療現(xiàn)狀篇 罕見病的癥狀復(fù)雜但病例稀少，堪稱“疑難雜癥”，因此診斷難度較大。在美國(guó)，每位罕見病患者平均需要7.6年經(jīng)歷8位醫(yī)生，被誤診過2、3次才能確診。 在中國(guó)罕見病聯(lián)盟針對(duì)20804名中國(guó)患者的調(diào)查中，42.0%的患者表示曾被誤診過。其中，誤診比例最高的病種是純合子家族性高膽固醇血癥和糖原累積?、蛐停嬝惒。?/strong>。  與之相對(duì)的是，針對(duì)38634名中國(guó)醫(yī)務(wù)工作者的調(diào)查顯示：
其中，醫(yī)務(wù)工作者最熟悉的罕見病依次是白化病、血友病和多發(fā)性硬化癥。 同時(shí)，87.6%的醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)為自己并不了解國(guó)家關(guān)于罕見病的政策。  對(duì)罕見病較為了解、有診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)工作者通常集中在大城市。由于優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的分布不均，長(zhǎng)途跋涉輾轉(zhuǎn)異地就醫(yī)是大多數(shù)中國(guó)患者的常態(tài)。  96.6%的北京患者、93.8%的上?；颊吆?1.3%的重慶患者可以實(shí)現(xiàn)在本地確診；而100%的西藏患者和83.7%的內(nèi)蒙古患者則需要在省外異地確診。     《罕見病 · 醫(yī)者仁心 》醫(yī)學(xué)人文專欄 點(diǎn)擊圖片，查看科普。 為改善罕見病的診療現(xiàn)狀，自2020年3月起，在中國(guó)罕見病聯(lián)盟的支持下，豌豆Sir與中國(guó)國(guó)家罕見病注冊(cè)系統(tǒng)（NRDRS）專家合作，聯(lián)合出品《罕見病 · 醫(yī)者仁心 》醫(yī)學(xué)人文專欄，旨在為廣大一線的醫(yī)務(wù)工作者提供全面、可靠、深入的罕見病知識(shí)，以及可實(shí)操的診療經(jīng)驗(yàn)。 06 藥物可及篇 隨著藥政改革的推進(jìn)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局連續(xù)出臺(tái)了三批《臨床急需境外新藥名單》，連同優(yōu)先審評(píng)審批政策，對(duì)罕見病藥品在我國(guó)上市起到極大的助推作用。 自2019年至今，以《第一批目錄》作為定義依據(jù)，我國(guó)已新增批準(zhǔn)上市14種罕見病藥物，涉及9種罕見病適應(yīng)癥，帶來(lái)了前所未有的罕見病新藥上市浪潮：  但截至2021年2月26日，以《第一批目錄》為統(tǒng)計(jì)依據(jù)，仍有16種罕見病的患者在我國(guó)面臨“境外有藥、境內(nèi)無(wú)藥”的困境： 在《第一批目錄》中，58種罕見病目前在我國(guó)有治療藥物上市，但其中有21種罕見病在使用的所有治療藥品皆為“超說明書”用藥，這意味著無(wú)論是在醫(yī)生處方還是患者自行購(gòu)藥時(shí)，都面臨較大的不確定性，無(wú)法保障及時(shí)、可持續(xù)的治療。 因此，嚴(yán)格意義上說，在我國(guó)，以《第一批目錄》為統(tǒng)計(jì)依據(jù)，僅有36罕見病有“說明書內(nèi)”用藥，涉及68種治療藥物。 自2017年起，國(guó)家醫(yī)保目錄更新和談判機(jī)制逐步常態(tài)化，每年有越來(lái)越多的罕見病藥品被納入醫(yī)保。截至發(fā)稿，在我國(guó)已上市的68種罕見病藥物中，有46種已被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，涉及23種罕見病適應(yīng)癥。 整體而言，我國(guó)對(duì)罕見病的可及已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了較大的進(jìn)步，越來(lái)越多的罕見病藥品被引進(jìn)中國(guó)，大部分罕見病用藥也已能夠獲得較好的保障。 我國(guó)罕見病用藥可及現(xiàn)狀總結(jié)（截至2021年2月26日） 圖 | IQVIA 目前，有13種罕見病在我國(guó)上市的所有治療藥物均未被納入國(guó)家醫(yī)保目錄，涉及22種治療藥物；其中8種藥物是對(duì)應(yīng)5種罕見病的特效藥物，年治療費(fèi)用皆超過百萬(wàn)元且需要患者終身維持使用——這正是目前社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)，也是罕見病用藥保障問題中矛盾最為突出的部分。 解決罕見病高值藥物的用藥保障，有著重要的社會(huì)意義和時(shí)代意義。《中國(guó)罕見病高值藥物醫(yī)療保障研究報(bào)告》認(rèn)為，中國(guó)有三種可探索的路徑： （1）“基本醫(yī)療保險(xiǎn)+多層次保障”模式：在現(xiàn)有基本醫(yī)療保險(xiǎn)的框架下，實(shí)現(xiàn)對(duì)罕見病高值藥物保障的決策突破，讓基本醫(yī)療保險(xiǎn)率先發(fā)揮作用，帶動(dòng)多層次保障，實(shí)現(xiàn)對(duì)罕見病患者的用藥保障。 “基本醫(yī)療保險(xiǎn)+多層次保障”模式 圖 | IQVIA （2）“國(guó)家制定目錄準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)+地方探索落地保障”模式：作為過渡方案，由國(guó)家醫(yī)保局組織成立專家委員會(huì)并制定“罕見病高值藥物保障清單”，由各省積極探索用藥保障機(jī)制，為全國(guó)罕見病用藥保障機(jī)制的建立積累經(jīng)驗(yàn)、打好基礎(chǔ)。 罕見病用藥保障機(jī)制“地方探索”（截至2021年2月26日） 圖 | IQVIA （3）“國(guó)家罕見病專項(xiàng)基金”模式：由國(guó)家統(tǒng)籌、?？顚ｍ?xiàng)、統(tǒng)一待遇水平、社會(huì)共付來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)罕見病高值藥的保障。 07 患者社群篇 在全球，患者社群一直是推動(dòng)罕見病政策制定、科研、制藥、社會(huì)倡導(dǎo)的中堅(jiān)力量。中國(guó)第一家罕見病患者組織“中國(guó)血友病聯(lián)誼會(huì)”成立于2000年。截止目前，國(guó)內(nèi)存在的名稱固定、活動(dòng)規(guī)律的罕見病患者組織已有130家： 52家（40%）患者組織已在各地民政部門注冊(cè)。其中，16家在北京市注冊(cè)，數(shù)量最多；上海市與廣東省各有6家。 89家（68.5%）患者組織所服務(wù)的所有疾病都已被納入《第一批罕見病目錄》；30家（23.1%）患者組織所服務(wù)的疾病未被納入；11家（8.5%）組織兼而有之。 37家（28.5%）患者組織僅由患者發(fā)起人；其余組織由家屬共同發(fā)起。其中，17家（13.1%）由醫(yī)生共同發(fā)起，5家（3.8%）由科研人員共同發(fā)起。 專業(yè)人士自2009年開始參與、共同組建患者組織，是非常令人欣喜的信號(hào)。不但標(biāo)志著專業(yè)人士對(duì)于罕見病群體日益關(guān)注，更是引導(dǎo)患者群體走向?qū)I(yè)化、職業(yè)化的重要推動(dòng)。 《生而不凡：38萬(wàn)分之一的我不怕疼痛，但害怕孤單》 點(diǎn)擊圖片，查看科普。 在130家患者組織中，蠶寶兒LNS罕見病關(guān)愛之家是一個(gè)不同尋常的個(gè)例——起源于2018年3月“豌豆Sir”創(chuàng)作的Lesch-Nyhan 綜合征的科普。 近3年來(lái)，20多個(gè)家庭從全國(guó)各地循著科普而來(lái)，在“豌豆Sir”的幫助下：
然而，現(xiàn)實(shí)資源的制約與患者社群的活躍形成鮮明對(duì)比。在中國(guó)罕見病聯(lián)盟針對(duì)74家罕見病組織的的調(diào)查中，63家沒有固定的資金來(lái)源，占85.1%。 目前，患者組織的資金來(lái)源主要依賴組織內(nèi)部成員的捐款，和企業(yè)捐贈(zèng)/項(xiàng)目合作。作為罕見病生態(tài)中，至關(guān)重要的角色，罕見病社群亟需社會(huì)各界給予更多的支持與幫助。 撰文 | 陳懿瑋、李楊陽(yáng) 封面 | 君君 參考資料：
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