藥企對于相關(guān)罕見病藥物進(jìn)入目錄名單的積極性，其實是希望在醫(yī)療支付和保障上，獲得罕見病身份的政策傾斜

[ 不斷擴(kuò)容的罕見病目錄會成為政府有關(guān)部門的一個抓手；罕見病定義則會涵蓋更多疾病種類，目的是引起社會各界以及社會資源的關(guān)注和傾斜。目前多數(shù)罕見病無藥可醫(yī)、無有效診療方法，無論是罕見病的預(yù)防、診斷還是疾病研究和新藥研發(fā)以及支付保障，均需要全社會持續(xù)性關(guān)注和實際的投入。 ]

經(jīng)過長達(dá)5年的拉鋸戰(zhàn)，中國罕見病目錄完成首次擴(kuò)容。第一批以遺傳類疾病為主，第二批目錄則納入了超過20種罕見腫瘤。加上第一批的121種罕見病，兩份名單共計收錄了207種罕見病。

9月20日，國家衛(wèi)健委醫(yī)政司正式印發(fā)《關(guān)于公布第二批罕見病目錄的通知》，新納入罕見病86種，包含了如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肢端肥大癥等治療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重的疾?。℅PP），以及發(fā)作性睡病、泛發(fā)性膿皰型銀屑病、化膿性汗腺炎、Alagille綜合征、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病等多種今年剛剛有新藥或新增適應(yīng)證在內(nèi)陸批準(zhǔn)上市或進(jìn)入臨床階段的疾病。

據(jù)悉，國家衛(wèi)健委罕見病診療與保障專家委員會辦公室收到將近200份申請，進(jìn)行了材料審評、專家論證和公示等既定的遴選程序。第二批罕見病目錄申報為何競爭激烈？在全國罕見病學(xué)術(shù)團(tuán)體主委聯(lián)席會議秘書長、北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會副主任委員王琳看來，與“第一批目錄出臺后的社會效益超預(yù)期”不無關(guān)系。作為第一批罕見病目錄的深度參與者，她告訴第一財經(jīng)，罕見病目錄在過去6年間，起到重要“杠桿”作用，撬動了罕見病診療水平的提升、創(chuàng)新藥的進(jìn)口或者上市審評審批的加速、中國孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)以及多層次醫(yī)療保障方式的不斷創(chuàng)新。

隨著此批罕見病目錄名單塵埃落定，下一次目錄更新時間原則上不短于2年，患者群體“幾家歡喜，幾家愁”。近一周以來，第一財經(jīng)采訪了多名學(xué)界和創(chuàng)新藥企人士，他們亦對罕見病目錄擴(kuò)容的遴選依據(jù)及落地效果提出了多點“冷思考”。

罕見病標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)成共識

盡管兩批罕見病目錄已先后發(fā)布，但對于“什么是罕見病”，在不同語境下仍然存在較大分歧。

一方面，罕見病是對一類患病率極低、患者總數(shù)少的疾病的統(tǒng)稱。由于罕見病的病種繁多、各病種臨床表現(xiàn)復(fù)雜并具有跨學(xué)科等特點，盡管相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜冶M可能地取得相對完整的數(shù)據(jù)，但流行病學(xué)統(tǒng)計仍然存在挑戰(zhàn)。

目前，全球已知罕見病超過7000種。在國內(nèi)，一項于2013年啟動的學(xué)術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，中國已知罕見病至少達(dá)到1423種，該研究持續(xù)5年，涉及北京30家三甲醫(yī)院住院病歷，共計45萬個樣本。

另一方面，這也與中國民間和官方的標(biāo)準(zhǔn)存在差異有關(guān)。國內(nèi)業(yè)界已有權(quán)威學(xué)術(shù)團(tuán)體牽頭制定了罕見病定義，并得到相關(guān)部門認(rèn)可，但同時，作為相關(guān)政策制定的重要參考依據(jù)，官方發(fā)布的罕見病目錄也成為另一種厘定罕見病的標(biāo)準(zhǔn)。

全國罕見病學(xué)術(shù)團(tuán)體主委聯(lián)席會議牽頭發(fā)布的《中國罕見病定義研究報告(2021)》（下稱“報告”），是業(yè)界對“罕見病”定義達(dá)成的最新共識。根據(jù)該定義，在中國新生兒發(fā)病率小于1/10000、患病率小于1/10000或患病人數(shù)少于14萬人的疾病為罕見病。

而根據(jù)國家衛(wèi)健委于2018年6月發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)罕見病目錄制訂工作程序的通知》（下稱“工作程序”），納入目錄的病種應(yīng)當(dāng)同時滿足以下條件：國際國內(nèi)有證據(jù)表明發(fā)病率或患病率較低；對患者和家庭危害較大；有明確診斷方法；有治療或干預(yù)手段、經(jīng)濟(jì)可負(fù)擔(dān)，或尚無有效治療或干預(yù)手段但已納入國家科研專項。

“很遺憾，第二批罕見病目錄修訂沒有參照業(yè)界對罕見病定義達(dá)成的上述共識?！蓖趿毡硎荆肮ぷ鞒绦蛑?國際國內(nèi)有證據(jù)表明發(fā)病率或患病率較低’是一個相對泛化的概念，且各國罕見病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)差異化明顯，需要一個符合中國現(xiàn)實的罕見病定義作為目錄制定的依據(jù)?！?/p>

北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院原副院長丁潔同時是前述報告和參與工作程序的專家之一。她告訴第一財經(jīng)，對于業(yè)界的罕見病定義和官方的罕見病目錄二者關(guān)系，互相間既不可替代，又不會對立沖突。

丁潔說，第一批罕見病目錄是破冰之旅，意味著中國從政府層面“直面罕見病”，往后看，不斷擴(kuò)容的罕見病目錄會成為政府有關(guān)部門的一個抓手；罕見病定義則會涵蓋更多疾病種類，目的是引起社會各界以及社會資源的關(guān)注和傾斜。目前多數(shù)罕見病無藥可醫(yī)、無有效診療方法，無論是罕見病的預(yù)防、診斷還是疾病研究和新藥研發(fā)以及支付保障，均需要全社會持續(xù)性關(guān)注和實際的投入。

多方博弈

一名國際藥企人士在接受第一財經(jīng)采訪時稱，按照《罕見病目錄制訂工作程序》，目錄更新時間原則上不短于2年。但第二批目錄實際用了五年時間才完成更新。除了受疫情影響，罕見病標(biāo)準(zhǔn)不一是比較關(guān)鍵的因素。此外，由于罕見病目錄修訂“牽一發(fā)而動全身”，加之第一批目錄中所涉疾病的診療、支付保障等機(jī)制尚在完善期，第二批目錄公布的疾病數(shù)少于首批，這樣可以防止政策“堵車”。

丁潔也表示，按照第一批罕見病目錄中的121個疾病目錄，北京三甲醫(yī)院也并非都能診治?！氨本┬l(wèi)健委日前委托我們北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會用一年多時間做調(diào)研，并在近期下發(fā)了《具備罕見病目錄中所列疾病診治能力推薦醫(yī)院/科室名單（2023年）》的通知?！?/p>

罕見病目錄申報門檻不高，但評審內(nèi)容較多，也讓一些認(rèn)為符合申報要求的患者群體燃起希望，但往往最終失望。

一名國內(nèi)創(chuàng)新藥企罕見病相關(guān)業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人告訴記者，國家有關(guān)部門、省級衛(wèi)生健康行政部門、國家級行業(yè)學(xué)會或協(xié)會、民政部注冊登記的相關(guān)民間組織，均可以提出增加目錄病種的申請，并向?qū)＜椅瘑T會辦公室提供申請材料。

而到了評審階段，該名業(yè)務(wù)負(fù)責(zé)人說，將交由罕見病診療與保障專家委員會，并會邀請相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行研究論證，這些專家涉及社會保障、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生政策、藥品保障、藥物經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療保障、醫(yī)學(xué)倫理、醫(yī)學(xué)遺傳、診斷治療等領(lǐng)域。

“提交了89個申請，有24個被納入，入選率大約在27%?！?北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會行業(yè)發(fā)展總監(jiān)魏云舒告訴第一財經(jīng)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤就是今年被納入的24種罕見病之一。

魏云舒表示，基金會在面向患者組織收集、整理申請資料時，評估一般從發(fā)病率、疾病危害，以及是否有明確的診斷和治療手段這幾個維度出發(fā)。以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，該腫瘤被稱為“兒童癌王”。2021~2022年，治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤的免疫治療藥物陸續(xù)在中國上市，費用動輒幾十萬到百萬元。另外，根據(jù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤疾病不同分期，高危或復(fù)發(fā)難治型患者一般會推薦使用免疫治療，在此之前這類患者往往經(jīng)歷了包括外科手術(shù)、放化療等多學(xué)科治療，總的治療費用還會更高。

藥企對于相關(guān)罕見病藥物進(jìn)入目錄名單的積極性，其實是希望在醫(yī)療支付和保障上，獲得罕見病身份的政策傾斜。

雖然此次罕見病目錄修訂，落款單位并未出現(xiàn)“國家醫(yī)保局”的身影，但王琳表示，基本醫(yī)保是保障大多數(shù)群體的利益，不會只保障某一群體的利益，否則將有失站位的公平性。但只要目錄內(nèi)的罕見病用藥進(jìn)入醫(yī)保目錄，就是醫(yī)保部門對于目錄更新的一種表態(tài)。

此外，再鼎醫(yī)藥方面告訴記者，罕見病目錄更新還將加速相關(guān)藥物的研發(fā)、上市和準(zhǔn)入，并更好地提高藥品可及性。目錄更新后，再鼎管線產(chǎn)品針對的適應(yīng)證覆蓋了如慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病、胃腸間質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性胸膜間皮瘤、天皰瘡等多種新增疾病。

不過，前述國內(nèi)創(chuàng)新藥企人士提出了一點擔(dān)憂：一些城市惠民保產(chǎn)品只保障罕見病目錄外的藥品，未來還需開展更多的創(chuàng)新支付工作。國家應(yīng)針對罕見病患者展開多層醫(yī)療保障的試點。

20多種罕見腫瘤納入目錄意味什么？

記者梳理發(fā)現(xiàn)，在第一批目錄中，僅收錄了淋巴管肌瘤病和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤病等少數(shù)幾類，而在第二批目錄中，罕見腫瘤則增至20余種，包括黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞肉瘤等。

亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO楊大俊25日在接受媒體采訪時說，按比例算，第一批目錄腫瘤疾病僅占3%，此次占比則升至28%。由于在大部分情況下，以腫瘤藥為代表的創(chuàng)新藥會不斷地拓展適應(yīng)證，當(dāng)罕見腫瘤納入第二批罕見病目錄，不僅可以增加患者的用藥人群，也可以讓企業(yè)獲得更好的市場回報。

然而，更多罕見腫瘤進(jìn)入目錄，在點燃腫瘤賽道創(chuàng)新藥企熱情的同時，也引發(fā)了一些藥品監(jiān)管專家、罕見病業(yè)界人士的擔(dān)憂。

丁潔回顧了第一批罕見病目錄遴選的思路，當(dāng)時的參評專家普遍認(rèn)為，應(yīng)該將精神類罕見病和腫瘤類罕見病等疾病種類暫時拿開，更聚焦于遺傳性疾病。一方面，罕見病兒童多發(fā)且多為遺傳類疾病；另一方面，以腫瘤為例，一些腫瘤疾病或也符合患病率低、疾病負(fù)擔(dān)重等門檻要求，但從治療的角度來看，可能已擁有標(biāo)準(zhǔn)療法以及較為健全的多層次支付保障機(jī)制。

不過對于兒童發(fā)病率高的罕見病，丁潔認(rèn)為，均存在缺醫(yī)少藥問題。目前，藥監(jiān)部門雖然已有相關(guān)支持政策出臺，但從試驗本身的科學(xué)性而言，兒童多發(fā)的罕見病在尋找靶向新藥和拓寬適應(yīng)證上均存在相似的難點。比如，出于倫理的考慮，新藥臨床試驗一般不會先拿兒童作為臨床試驗的受試者，即便是在后期擴(kuò)展適應(yīng)證階段，也更有可能選擇大齡兒童，但對于兒童期發(fā)作的疾病而言，可能會出現(xiàn)錯失干預(yù)時機(jī)的問題，或者試驗受試者已處于臨床中晚期了。

前述國際藥企人士則表達(dá)了兩點困惑：其一，腫瘤類藥物有投機(jī)成分，或存在藥企通過一個小的罕見病適應(yīng)證走快速審評審批通道上市，再擴(kuò)大適應(yīng)證，這樣是否還屬于真正意義上的孤兒藥？其二，類似于黑色素瘤等此次納入的腫瘤疾病，已有標(biāo)準(zhǔn)療法，如果再有新藥上市，是否可以走罕見病藥物加快審批審評通道或免臨床上市的政策？

王琳也認(rèn)為，從稅收減免、藥品審評審批到支付保障，國家已分別給予了抗癌藥物和罕見病用藥比較多的支持性政策。如果將罕見病目錄中的腫瘤納入腫瘤類疾病，此后在相關(guān)支持性政策落地時或存在重疊的問題，這樣可能影響支持性政策落地效率，也有可能造成執(zhí)行層面的不一致。