在癌癥患者群體中，常常有人會感嘆，要是有一種「神藥」能夠不管什么癌癥，一吃就靈，那該多好啊……
這聽起來就像是天方夜譚，不過在抗癌領(lǐng)域，確實有一類藥品，在滿足一定的前提條件下，能夠跨越癌種限制為患者提供治療，這就是今天要說的「廣譜抗癌藥」。然而，不限癌種并非所有癌癥皆可治，也不是說可以完全治愈癌癥，而是與其他抗癌藥的單個適應(yīng)癥相比，廣譜抗癌藥會根據(jù)某個特定分子標(biāo)記物篩選出合適的患者，而這個特定分子標(biāo)記物可能分布在多種癌癥當(dāng)中。2018年11月FDA批準(zhǔn)第一個獲靶向的廣譜抗癌藥——LOXO-101（拉羅替尼），該藥一經(jīng)問世，就因其「只看基因突變、不看癌種」的廣譜性，引發(fā)巨大關(guān)注。這個傳奇的抗癌藥主要用于治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。具體包括肺癌、軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、等在內(nèi)的17種腫瘤。通俗的說就是：不管什么種類的癌癥（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用拉羅替尼進行治療。此次批準(zhǔn)是基于拉羅替尼在多項臨床試驗中的表現(xiàn)，其中2018年2月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表三項安全性和有效性臨床研究結(jié)果，拉羅替尼對于年齡為4個月至76歲的患者，針對17種不同癌癥治療總體有效率為75％。LOXO-101的出現(xiàn)，像是打開了一扇“廣譜抗癌”新世界的大門。在其獲批后不久，我們驚喜地看到一款又一款新的廣譜抗癌藥接連出現(xiàn)，為全球癌癥患者帶來了新的希望！2019年獲FDA批準(zhǔn)的Entrectinib（恩曲替尼），除了針對NTRK的靶點外，還同時可以治療ROS1基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。同樣，該藥不限癌種，只看突變。與拉羅替尼相同的是，兩者均可治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實體瘤的成人和兒童患者，不過恩曲替尼又多了一個適應(yīng)癥，就是可以治療ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。恩曲替尼獲得FDA批準(zhǔn)上市，是基于多項臨床研究的數(shù)據(jù)，包括II期研究STARTRK-2、I期研究STARTRK-1和I期研究ALKA-372-001等。其中，在51例局部晚期或轉(zhuǎn)移性ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌患者中，恩曲替尼產(chǎn)生了78%的反應(yīng)率，55%的患者應(yīng)答時間達到12個月或更長。而在今年線上舉辦的ASCO年會上，恩曲替尼在成人實體腫瘤和兒童復(fù)發(fā)性或難治性實體瘤的治療方面更新了最新數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示：截止到2019年7月1日，14名中的12名患者對entrectinib有客觀反應(yīng)（腫瘤縮小或消失），也就是說有效率達到了86%！隨著恩曲替尼在國外的上市，「精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)」時代也越來越觸手可及，基于特定基因背景的生物標(biāo)志物，而不是發(fā)病部位的癌癥療法開啟了腫瘤治療的新篇章。更振奮人心的是，針對上述NTRK融合突變靶向藥耐藥的二代藥物，目前也在積極研發(fā)中。也就是說一代NTRK靶向藥耐藥后，患者依然有機會用上新一代藥物，繼續(xù)控制腫瘤。拉羅替尼和恩曲替尼的出現(xiàn)無疑給很多晚期患者帶來了全新的選擇和希望，但目前均未在國內(nèi)上市。國內(nèi)患者只能選擇出國購買，但費用也非常昂貴。好消息是，經(jīng)過嚴(yán)格的審批流程，拉羅替尼和恩曲替尼的臨床試驗正式獲批在中國招募患者！這意味著，國內(nèi)的患者也終于有機會免費用上這些美國的抗癌「特藥」！科普君也會及時發(fā)布相關(guān)的招募信息，大家記得關(guān)注哦。2020年5月，首個RET突變靶向藥LOXO-292(Retevmo)獲FDA批準(zhǔn)上市，為非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺髓樣癌和甲狀腺癌患者帶來了新希望。適應(yīng)癥為晚期RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌、RET突變型甲狀腺髓樣癌（MTC）和RET融合陽性甲狀腺癌的患者。LOXO-292是一款用于治療RET激酶異常癌癥患者的明星藥物，在2019年第20屆世界肺癌大會（WCLC）上更新的LOXO-292在LIBRETTO-001的1/2期臨床試驗中的數(shù)據(jù)驚艷了很多人。LOXO-292治療含鉑化療后RET融合NSCLC的臨床數(shù)據(jù)實驗中非小細(xì)胞肺癌隊列中有105例經(jīng)過重度治療的RET融合患者以及34例未經(jīng)治療的RET融合患者。從上圖中可以看出，既往接受多種前期治療的NSCLC患者接受LOXO-292治療后的客觀緩解率（ORR）為68%，完全緩解率為2%，中位緩解時間（DOR）達到20.3個月，中位無進展生存期（PFS）達到18.4個月，并且客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、無進展生存期不因先前接受的治療種類不同而有所差異。而值得一提的是，這款藥物對于腦轉(zhuǎn)的效果也非常驚人，對于11例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)客觀緩解率更是高達91%。RET變異在很多癌種中可見，RET融合在NSCLC中只占1%~2%，發(fā)生比例并不高，主要見于不抽煙、年輕、腺癌患者。但肺癌患者整體基數(shù)大，雖然RET融合發(fā)生率不高，但患者人數(shù)多，受益的人群依然眾多。LOXO-292是一種全新的、高選擇性的小分子RET抑制劑，治療效果非常好，更加精準(zhǔn)，而且副作用非常低。同樣屬于RET靶向藥的BLU-667的臨床試驗數(shù)據(jù)也是一路高歌（極好的顱內(nèi)有效率），有望早日造?；颊摺?/span>2020年6月17日，默沙東公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Keytruda第二項「不限癌種」的新適應(yīng)癥上市。用于治療有高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）≥10個突變/兆堿基的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成年和兒童患者。TMB—腫瘤突變負(fù)荷（Tumor Mutation Burden），是指每百萬堿基中被檢測出的，體細(xì)胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數(shù)。通俗的講就是腫瘤基因的突變密度。通常來說突變多，則TMB高，則更容易對免疫治療發(fā)生響應(yīng)。此次獲批是Keytruda的第二個不限癌種的適應(yīng)癥。首次獲批是在2017年5月被批準(zhǔn)用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體腫瘤患者，成為全球首個不區(qū)分腫瘤來源的免疫藥物。此次適應(yīng)癥獲批是依據(jù)KEYNOTE-158臨床試驗。KEYNOTE -158是一項多中心、多隊列、非隨機、開放標(biāo)簽的試驗。該研究共納入了1032例患者，可評估TMB的患者共751例，其中99例（13.2%）為TMB-H（≥10個突變/兆堿基）。研究結(jié)果顯示，非TMB-H組的客觀緩解率（ORR）僅為6.7%，而TMB-H組的ORR為30.3%。也就是說，相比非TMB高的患者，TMB高的患者使用K藥客觀緩解率高出近4倍。Keynote-158研究結(jié)果—ORR分析此次Keytruda基于TMB檢測新適應(yīng)癥的獲批，將會帶動更多免疫治療藥物以TMB為檢測指標(biāo)，從而使得更多PD-L1陰性的患者也能用上免疫治療。在腫瘤精準(zhǔn)治療和個體化療法的時代，通過對患者的具體情況進行更深入的分析，找到最適合他們的療法，是更為重要的目標(biāo)。而越來越多的廣譜抗癌藥的上市，也是精準(zhǔn)治療的進一步發(fā)展。一方面我們期待進一步完善和標(biāo)準(zhǔn)化基因檢測及生物標(biāo)志物檢測，讓更多患者能夠得到有效全面的篩選；另一方面也期望基因檢測可以更好的指導(dǎo)臨床治療，給患者帶來更合適的治療方法。責(zé)任編輯：覓健科普君[1] FDA approves third oncology drug that targets a key genetic driver of cancer, rather than a specific type of tumor[2] FDA ApprovesFirst Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain GeneticMutation or Fusion[3] https://www./web-exclusives/fda-approves-selpercatinib-for-ret-fusion-nsclc-and-thyroid-cancers
|
