胰島素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)攝食行為和全身代謝。胰島素在大腦中的作用紊亂可能代表了新陳代謝和認(rèn)知健康之間的聯(lián)系。最新發(fā)現(xiàn)表明，增強(qiáng)大腦中樞胰島素作用可調(diào)節(jié)外周代謝，增強(qiáng)全身胰島素敏感性，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成。此外，大腦胰島素通過(guò)降低食欲來(lái)抑制食物攝入。動(dòng)物模型顯示，中腦皮質(zhì)-髓鞘回路主要由多巴胺系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)，由胰島素調(diào)控。這些機(jī)制在肥胖人群中受損，可能增加他們患2型糖尿病和相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。總的來(lái)說(shuō)，目前的研究結(jié)果表明了大腦的胰島素作用及其對(duì)外周代謝和認(rèn)知的影響。因此，改善大腦胰島素作用可能成為治療代謝和認(rèn)知疾病的新方法。本文發(fā)表在Lancet Diabetes & Endocrinology雜志。（可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082獲取原文）注釋?zhuān)簩?zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)提前看：
（1）胰島素抵抗：胰島素抵抗是指靶組織無(wú)法對(duì)胰島素產(chǎn)生正常反應(yīng)。通過(guò)鼻內(nèi)給藥繞過(guò)BBB可以直接將胰島素遞送到中樞神經(jīng)，利用MRI或PET成像可對(duì)其進(jìn)行觀測(cè)分析，如果鼻內(nèi)給胰島素?zé)o法誘發(fā)如同正常的神經(jīng)元影像反應(yīng)或神經(jīng)生理反應(yīng)，那么就認(rèn)為是發(fā)生了大腦胰島素抵抗。已有的一些研究已經(jīng)提供了代謝疾病和認(rèn)知障礙之間雙向關(guān)系的證據(jù)，其中，1型和2型糖尿病增加了癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，而神經(jīng)認(rèn)知障礙則與代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在2型糖尿病中發(fā)現(xiàn)的許多代謝紊亂也可以在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病中觀察到。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為大腦功能與胰島素作用是相互獨(dú)立的。然而，研究人員在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，大腦中存在大量的胰島素受體，這說(shuō)明胰島素通過(guò)不同的代謝或認(rèn)知結(jié)果來(lái)具體調(diào)節(jié)大腦功能，影響記憶、嗅覺(jué)感知、情緒調(diào)節(jié)、飲食行為和外周代謝。此后，臨床研究表明，大腦中的胰島素抵抗可能影響2型糖尿病的發(fā)展，并對(duì)神經(jīng)退行性疾病和精神疾病患者的代謝健康產(chǎn)生有害影響。本文以外周代謝為重點(diǎn)驗(yàn)證了胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用對(duì)健康和疾病的影響。胰島素在腦內(nèi)的作用機(jī)制：通過(guò)動(dòng)物模型和人腦樣本的結(jié)果顯示，胰島素受體基因在整個(gè)大腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上廣泛表達(dá)，人腦中下丘腦、小腦、皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域表達(dá)量最高。胰島素通過(guò)受體介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入間質(zhì)液后，與大腦中的受體結(jié)合。胰島素通過(guò)胰島素受體介導(dǎo)進(jìn)入大腦，并啟動(dòng)兩個(gè)不同的信號(hào)通路，磷酸肌醇3激酶途徑主要控制新陳代謝，而有絲分裂原活化蛋白激酶通路則調(diào)節(jié)線粒體功能、增殖和生長(zhǎng)。這些通路的阻礙降低了胰島素敏感性，導(dǎo)致大腦中胰島素抵抗的發(fā)生。
大腦中產(chǎn)生胰島素抵抗的證據(jù)：胰島素注射到大腦中會(huì)起到厭食的作用。動(dòng)物模型表明，側(cè)腦室注射胰島素會(huì)減少動(dòng)物食物攝入，而減少胰島素受體則會(huì)導(dǎo)致嗜食癥。此外，選擇性破壞神經(jīng)元胰島素受體會(huì)導(dǎo)致進(jìn)食誘導(dǎo)的肥胖表型，并增加體脂和產(chǎn)生胰島素抵抗，恢復(fù)大腦胰島素受體功能可預(yù)防糖尿病，這說(shuō)明大腦胰島素抵抗是肥胖表型的一部分。
A.大腦對(duì)胰島素敏感。 (1)作為對(duì)食物攝入的反應(yīng)，胰島素分泌是由胰腺β細(xì)胞啟動(dòng)的。 （2）在胰島素分泌的第一階段可以觀察到胰島素的初始峰值。胰島素通過(guò)血液到達(dá)大腦。特定的神經(jīng)元感知胰島素并觸發(fā)外周效應(yīng)，這一過(guò)程可能是通過(guò)副交感神經(jīng)系統(tǒng)。 (3a)腦源信號(hào)到達(dá)肝臟并抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。 (3b)胰腺的突出物增強(qiáng)了進(jìn)入門(mén)靜脈的第二階段胰島素分泌。 (4)門(mén)脈胰島素是最強(qiáng)的肝葡萄糖生成抑制因子;因此，胰島素分泌的增強(qiáng)進(jìn)一步抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。由此，初始胰島素分泌激活的腦源性信號(hào)有助于在餐后后期降低肝葡萄糖輸出。 B.下面是腦內(nèi)的胰島素抵抗發(fā)生過(guò)程。 (1)在下丘腦胰島素抵抗中，膳食誘導(dǎo)的胰腺胰島素分泌并不激活大腦中的特殊神經(jīng)元。 (2)大腦向肝臟發(fā)出的信號(hào)受到損害，不能充分抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。 (3a)第二階段胰島素分泌沒(méi)有得到充分刺激。 (3b)餐后門(mén)靜脈胰島素濃度不足以適當(dāng)抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致肝葡萄糖輸出增加 血糖鉗夾技術(shù)（即葡萄糖鉗夾技術(shù)）是一種能夠定量檢測(cè)胰島素分泌和胰島素抵抗的方法，使用高胰島素-正常血糖鉗夾反應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖患者顯示出胰島素刺激的皮層激活降低（通過(guò)腦磁MEG檢測(cè)），和胰島素誘導(dǎo)的腦葡萄糖代謝異常（使用F-氟脫氧葡萄糖進(jìn)行評(píng)估）。這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)都與外周胰島素抵抗和糖耐受降低高度相關(guān)。為了確定胰島素抵抗影響的特定腦區(qū)，使用功能磁共振成像（fMRI）揭示了中樞作用胰島素在下丘腦的作用主要發(fā)生在中腦皮質(zhì)回路的區(qū)域，可以使用兩種刺激技術(shù)提高大腦胰島素作用：高胰島素血糖鉗夾和鼻內(nèi)注射胰島素。
圖3：在人類(lèi)功能磁共振成像研究中確定的對(duì)鼻內(nèi)注射胰島素有反應(yīng)的區(qū)域，以表明人體胰島素的中樞作用。(A)根據(jù)研究的顏色編碼:藍(lán)色、45粉色、58綠色、43紅色、51和紫色。35個(gè)彩色編碼球是根據(jù)研究報(bào)告中提供的標(biāo)準(zhǔn)化坐標(biāo)定位的。受影響的區(qū)域包括前額葉皮層(即OFC、ACC和dlPFC)、島葉、紋狀體(殼核和尾狀)、杏仁核和下丘腦。(B)在中樞胰島素作用下，連接發(fā)生變化的大腦區(qū)域。用紅色標(biāo)記的區(qū)域是多巴胺能皮層網(wǎng)絡(luò)的一部分，包括伏隔核、腹側(cè)被蓋區(qū)和vmPFC。黃色區(qū)域包括海馬、amPFC和dmPFC。水平線表示在矢狀腦圖上五個(gè)軸向腦切片的位置。ACC =前扣帶皮層。dlPFC =背外側(cè)前額葉皮層。dmPFC = 背內(nèi)側(cè)前額葉皮層。OFC=眶額皮質(zhì)。vmPFC =腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層。如果您對(duì)腦影像數(shù)據(jù)處理感興趣，歡迎瀏覽思影課程及服務(wù)（可添加微信號(hào)siyingyxf或18983979082咨詢(xún)）： 第三十六屆腦影像基礎(chǔ)班（南京，2021.1.6-11） 第十九屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)班（南京，1.18-23) 第三十八屆腦影像基礎(chǔ)班（南京，2.23-28） 第三十七屆腦影像基礎(chǔ)班（重慶，1.23-28） 第二十屆磁共振腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理班（重慶，2月27-3月4日） 第七屆任務(wù)態(tài)fMRI專(zhuān)題班(重慶，1.14-19） 第十四屆腦影像機(jī)器學(xué)習(xí)班（重慶，3.12-17） 第八屆任務(wù)態(tài)功能磁共振數(shù)據(jù)處理班（南京，3.2-7）
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下丘腦是大腦中控制全身穩(wěn)態(tài)的主要區(qū)域。動(dòng)物模型已經(jīng)揭示了下丘腦內(nèi)不同核團(tuán)的基本作用，并確定了不同核團(tuán)內(nèi)神經(jīng)元上的胰島素受體。關(guān)于下丘腦代謝控制和胰島素作用的人類(lèi)影像學(xué)研究仍然很少，主要是由于下丘腦較小，大多數(shù)功能磁共振成像研究的空間分辨率為2-3毫米，而下丘腦的體積較小，并含有許多特殊細(xì)胞。盡管如此，已有研究顯示了下丘腦對(duì)低血糖和葡萄糖攝入的反應(yīng)發(fā)生了變化。在禁食狀態(tài)下，口服胰島素15分鐘后，局部腦血流量和下丘腦的BOLD信號(hào)減少。在餐后狀態(tài)也可觀察到這種降低，這表明胰島素增強(qiáng)了營(yíng)養(yǎng)消耗的抑制作用。研究表明下丘腦胰島素抵抗時(shí)外周組織的調(diào)節(jié)受損，導(dǎo)致餐后能量流改變，最終導(dǎo)致內(nèi)臟室脂肪積聚。因此，我們假設(shè)一種特定的肥胖表型存在內(nèi)臟脂肪組織高度炎癥和大腦胰島素抵抗，并且具有這種表型的人患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加，更可能發(fā)生神經(jīng)退行性疾病。動(dòng)物研究表明，胰島素作用在中腦皮質(zhì)效應(yīng)依賴(lài)于多巴胺信號(hào)。腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核的胰島素作用對(duì)多巴胺信號(hào)產(chǎn)生不同影響；腹側(cè)被蓋區(qū)的胰島素作用通過(guò)減少興奮傳遞而降低多巴胺并增加多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，在伏隔核，胰島素通過(guò)興奮性突觸傳遞到紋狀體中棘神經(jīng)元，并通過(guò)增加膽堿能中間神經(jīng)元的放電和增強(qiáng)多巴胺的終末釋放。中樞胰島素作用在腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核的差異效應(yīng)的可能解釋尚不完全清楚，但可能與這些區(qū)域神經(jīng)元群的不同相互作用有關(guān)。胰島素通過(guò)直接調(diào)節(jié)腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)元和間接調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的機(jī)制來(lái)減少興奮傳遞。胰島素還增強(qiáng)酪氨酸羥化酶表達(dá)活性，并通過(guò)伏隔核的膽堿能輸入調(diào)節(jié)多巴胺能神經(jīng)元的活動(dòng)。此外，不同的胰島素敏感性可以解釋區(qū)域差異，這種復(fù)雜的相互作用可能導(dǎo)致胰島素和多巴胺信號(hào)的時(shí)間依賴(lài)性。胰島素抵抗會(huì)在進(jìn)餐時(shí)損害腹側(cè)被蓋區(qū)和伏隔核的多巴胺反應(yīng)，從而導(dǎo)致進(jìn)食量增加。當(dāng)多巴胺能神經(jīng)元上的胰島素受體脫敏時(shí)，胰島素作用將被消除。人類(lèi)研究表明，在體重正常的人中，增強(qiáng)紋狀體中的中樞胰島素作用可增強(qiáng)外周代謝。因此，中腦皮質(zhì)回路可能在中樞胰島素和外周代謝之間起著聯(lián)系作用。海馬體在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要作用，海馬胰島素受體調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能可塑性以增強(qiáng)認(rèn)知。改善2型糖尿病和早期阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的研究表明，鼻腔注射胰島素可增強(qiáng)海馬記憶過(guò)程。海馬胰島素抵抗可能獨(dú)立于外周胰島素抵抗和血糖控制。海馬特異性胰島素抵抗的大鼠體重和外周胰島素敏感性正常；但它們表現(xiàn)出神經(jīng)可塑性的變化和空間學(xué)習(xí)能力的受損。海馬體可以檢測(cè)到饑餓和飽足的相互感受信號(hào)，并形成對(duì)一餐的記憶，從而抑制人類(lèi)隨后的食物攝入。鼻內(nèi)注射胰島素通過(guò)海馬-前額葉皮質(zhì)連接減少饑餓感。同樣，2型糖尿病患者認(rèn)知能力的改善是由鼻內(nèi)胰島素誘導(dǎo)的海馬體和前額葉皮質(zhì)連接的增強(qiáng)所調(diào)節(jié)的。 前額葉皮層在人類(lèi)行為中扮演著重要的角色，尤其是在控制食物攝入和食物選擇方面。此外，影像學(xué)研究顯示，部分前額葉皮質(zhì)對(duì)包括胰島素在內(nèi)的激素變化特別敏感。這些發(fā)現(xiàn)得到了死后腦組織基因表達(dá)研究的補(bǔ)充，這些研究表明參與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因的表達(dá)與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)多巴胺信號(hào)傳遞至關(guān)重要的基因之間存在聯(lián)系。肥胖者的胰島素和多巴胺信號(hào)相關(guān)基因的表達(dá)量顯著降低。因此，胰島素-多巴胺相互作用延伸到前額葉皮質(zhì)，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生重要影響。胰島素在腦內(nèi)作用對(duì)外周代謝的影響中樞胰島素的作用不僅影響大腦活動(dòng)，還影響外周代謝。在大腦中缺乏胰島素受體的嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明垂體功能依賴(lài)于胰島素信號(hào)。這些發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)研究的結(jié)果相矛盾，因?yàn)楸莾?nèi)注射胰島素對(duì)垂體-內(nèi)分泌沒(méi)有影響。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，胰島素在大腦中的作用使自主神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)向副交感神經(jīng)系統(tǒng)，并調(diào)節(jié)外周代謝。對(duì)外周胰島素敏感性的影響：通過(guò)鼻內(nèi)注射胰島素或通過(guò)藥物阻斷大腦胰島素敏感區(qū)神經(jīng)元中表達(dá)的特定鉀通道來(lái)測(cè)試中樞胰島素作用對(duì)外周代謝的影響。大多數(shù)研究提示刺激腦源性信號(hào)可以改善外周胰島素敏感性。最初，通過(guò)間接測(cè)量胰島素敏感性動(dòng)態(tài)平衡模型評(píng)估胰島素抵抗，隨后通過(guò)高胰島素血癥-正常血糖鉗夾程序進(jìn)行測(cè)試。胰島素在下丘腦和紋狀體的作用似乎參與了這個(gè)過(guò)程。一項(xiàng)驗(yàn)證研究顯示，8周的鼻內(nèi)胰島素治療顯著降低了較瘦男性的體重和體脂，但這種效果在肥胖的女性和男性中并不明顯。同樣，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，雄性大鼠在側(cè)腦室注射胰島素后食物攝入減少，24小時(shí)后體重減輕，而雌性大鼠則沒(méi)有受到影響。盡管性別差異的根本原因仍不清楚，但動(dòng)物數(shù)據(jù)表明雌激素信號(hào)在胰島素影響起著關(guān)鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)尚未在人類(lèi)研究中得到證實(shí)。對(duì)腦-肝的影響：外周胰島素敏感性依賴(lài)于多種不同的外周組織和機(jī)制。最近的證據(jù)指出了腦-肝調(diào)控的存在，表明大腦中的胰島素作用會(huì)影響外周糖代謝途徑，如內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生。在系統(tǒng)性高胰島素血癥期間經(jīng)鼻注射胰島素可抑制內(nèi)源性葡萄糖生成，并增強(qiáng)葡萄糖在外周的攝取。鼻腔注射胰島素改善了健康人的肝臟能量代謝，降低了肝臟脂肪含量，但對(duì)2型糖尿病患者卻沒(méi)有作用，目前需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明腦胰島素對(duì)人體脂質(zhì)分解的潛在影響。此外，健康男性慢性鼻腔注射胰島素4周以上可減少肝臟支鏈氨基酸的分泌，而支鏈氨基酸被認(rèn)為參與了2型糖尿病和肥胖的發(fā)病機(jī)制。然而，由于慢性鼻內(nèi)注射胰島素的反應(yīng)與體重或胰島素敏感性的任何改善無(wú)關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)的代謝相關(guān)性仍有待確定。對(duì)胰島素分泌的影響：葡萄糖代謝依賴(lài)于外周胰島素敏感性，并受胰島β細(xì)胞分泌胰島素的調(diào)節(jié)。下丘腦的一個(gè)特定區(qū)域的胰島素受體損壞，以葡萄糖敏感而聞名，胰島素分泌受損，并導(dǎo)致嚙齒類(lèi)動(dòng)物的葡萄糖不耐受。另一項(xiàng)研究結(jié)果也表明下丘腦的胰島素反應(yīng)性和胰腺胰島素分泌之間存在聯(lián)系。鼻內(nèi)注射胰島素可提高胰島素反應(yīng)強(qiáng)的人的胰島素分泌，而胰高血糖素和生長(zhǎng)抑素等其他胰腺激素保持不變。這一過(guò)程可能是大腦調(diào)節(jié)餐后葡萄糖代謝的另一條途徑。多巴胺的潛在作用：胰島素作用與糖代謝的關(guān)系可能依賴(lài)于多巴胺的作用，肥胖與大腦中多巴胺系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)，例如，肥胖患者的大腦中多巴胺濃度低。中樞胰島素-多巴胺相互作用在其中有重要影響，在遺傳上易患肥胖癥且多巴胺受體利用率低的基因型人群中，可觀察到紋狀體中樞胰島素作用下降，導(dǎo)致患腹部肥胖和胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)增加。胰島素抵抗在發(fā)育過(guò)程的影響：一些研究表明，在不同的妊娠期，胰島素信號(hào)受損會(huì)導(dǎo)致后代的外周胰島素作用和葡萄糖代謝受損。此外，有證據(jù)表明，中樞性胰島素抵抗在出生前就已經(jīng)發(fā)生。人類(lèi)胎兒影像學(xué)研究顯示，由于肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和妊娠期糖尿病，母體代謝受損，影響胎兒大腦活動(dòng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，這些變化會(huì)持續(xù)到兒童時(shí)期。這些研究清楚地表明，大腦胰島素的作用在發(fā)育過(guò)程中已經(jīng)受到影響，然而，發(fā)育過(guò)程和潛在干預(yù)時(shí)期還不完全清楚。減肥治療胰島素抵抗：盡管減肥干預(yù)后的腦成像研究有所增加，但人們對(duì)減肥對(duì)大腦中胰島素作用的影響知之甚少。一項(xiàng)MEG實(shí)驗(yàn)證明了減肥成功程度與干預(yù)前胰島素刺激的皮層活動(dòng)是相關(guān)的。此外，干預(yù)前大腦皮層對(duì)胰島素的反應(yīng)性增強(qiáng)，導(dǎo)致干預(yù)后2年內(nèi)內(nèi)臟脂肪減少。然而，在減肥后增強(qiáng)中樞胰島素的作用（例如通過(guò)鼻內(nèi)注射胰島素）是否有助于保持較低的體重尚不清楚。最近的實(shí)驗(yàn)表明減肥手術(shù)后明顯的體重減輕不足以消除異常的中樞胰島素作用。即使在體重大幅下降后，這種作用仍然存在，部分原因可能是異常的中樞胰島素作用與全身炎癥和高度炎癥的內(nèi)臟脂肪組織呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明，胰島素調(diào)節(jié)下丘腦和中腦皮質(zhì)回路，從而影響新陳代謝、進(jìn)食行為、動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和認(rèn)知。在本篇文章中，作者強(qiáng)調(diào)了中樞胰島素在新陳代謝中的作用。中樞胰島素作用（即鼻內(nèi)注射胰島素）可促進(jìn)外周代謝，并可顯著抑制食物攝入。腦成像研究將這些中樞胰島素效應(yīng)主要?dú)w因于大腦中的多巴胺能系統(tǒng)和對(duì)外周代謝的影響，部分由副交感神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)。本文還回顧了大腦胰島素功能紊亂可能在早期就已發(fā)生并影響日后糖尿病發(fā)展的證據(jù)。我們假設(shè)大腦中的胰島素抵抗會(huì)促進(jìn)代謝不良表型的發(fā)展，這個(gè)過(guò)程表明大腦中的胰島素抵抗是糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的一個(gè)可能原因。未來(lái)的腦胰島素抵抗是否是治療和預(yù)防肥胖和糖尿病的合適方法目前還不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明胰島素抵抗在精神病和神經(jīng)退行性疾病中也起著重要作用。因此，胰島素抵抗目前被認(rèn)為是代謝和認(rèn)知功能障礙的共同病理特征。靶向腦內(nèi)胰島素抵抗可能具有治療和預(yù)防多種非傳染性疾病的潛力。
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