前言：

關(guān)于大腦和胃腸道系統(tǒng)之間關(guān)系的研究越來(lái)越多，很多中樞系統(tǒng)的疾病，比如帕金森、老年癡呆等，都發(fā)現(xiàn)和消化系統(tǒng)，和我們的飲食有更密切的關(guān)系。關(guān)于“腦腸軸“的研究，雖然很多尚未成定論，但是卻給了我們新的啟發(fā)。如果關(guān)于這些疾病，我們一開始的研究方向就是錯(cuò)的，那這些新的發(fā)現(xiàn)是不是能夠?qū)@些疾病治療提出更好的辦法。

當(dāng)我們享受美味的時(shí)候，不僅僅滿足了味蕾，美好的味覺(jué)享受會(huì)讓大腦產(chǎn)生愉悅的情感；當(dāng)然，高漲的情緒也會(huì)讓我們胃口更好，想辦法犒賞自己一頓。有的人腸胃功能不好，情緒也會(huì)受到影響。有些人可能是因?yàn)樵愀獾哪c胃總是不消停地折騰自己，導(dǎo)致了焦慮和抑郁；也有人可能是因?yàn)榍榫w不佳，全身機(jī)能受到負(fù)面影響，導(dǎo)致胃腸道功能受損。

大腦vs胃腸，到底神經(jīng)系統(tǒng)與消化系統(tǒng)究竟有什么樣的關(guān)系？這種關(guān)系會(huì)怎樣影響我們的身體健康？

腦腸軸——腸道微生物在神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)之間“左右逢源”

我們的胃腸道主要的作用是儲(chǔ)存食物，消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，延綿不絕的微絨毛不斷通過(guò)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，將食物內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)成分輸送入血液，為我們的各項(xiàng)生命活動(dòng)提供能量。在這個(gè)過(guò)程中，腸道微生物的作用舉足輕重。雙歧桿菌、酵母菌、大腸桿菌都發(fā)揮各自作用，分解食糜，和部分加工。這些微生物的產(chǎn)物可以被腸粘膜更好地吸收和利用。

但是，并不是所有的微生物產(chǎn)物都能夠促進(jìn)胃腸健康。腸道微生物種群和數(shù)量的差異也是因人而異的。肥胖和消瘦的人、患有應(yīng)激性腸炎和胃十二指腸潰瘍，甚至帕金森患者和健康人群胃腸道菌群和數(shù)量都是有顯著差異的，這些已經(jīng)在相關(guān)研究中多次報(bào)導(dǎo)。

這里有一個(gè)實(shí)驗(yàn)：將帕金森模型小鼠胃腸道分離出的微生物移植給α Syn蛋白過(guò)表達(dá)的無(wú)菌小鼠（α Syn蛋白堆積在神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)引發(fā)帕金森相關(guān)癥狀），通過(guò)對(duì)比移植健康小鼠腸道微生物的同樣生理機(jī)能的無(wú)菌小鼠，發(fā)現(xiàn)前者在后期試驗(yàn)中出現(xiàn)類似帕金森相關(guān)癥狀，但是后者則沒(méi)有。雖然兩種小鼠體內(nèi)都檢測(cè)到過(guò)表達(dá)的α Syn蛋白，但是相較于前者移植了帕金森小鼠模型的腸道微生物，后者的神經(jīng)系統(tǒng)卻沒(méi)有明顯的α Syn蛋白堆積。但是給移植健康小鼠菌群的試驗(yàn)小鼠喂養(yǎng)短鏈脂肪酸，一種腸道微生物的主要代謝產(chǎn)物，一段時(shí)間后，這種小鼠也會(huì)出現(xiàn)帕金森相關(guān)癥狀。

這足以說(shuō)明，腸道微生物在帕金森患者的疾病進(jìn)展中，起到了“助紂為虐”的作用。

同樣的，在應(yīng)激性腸炎（IBS）患者腸道內(nèi)，微生物種群在多個(gè)方面也發(fā)生改變。許多研究已經(jīng)揭示，IBS 患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)、數(shù)量、分布與正常人均存在差異。IBS患者腸道內(nèi)菌群多樣性低于健康人群，這可能是小腸內(nèi)部分細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，也可能是因?yàn)殚L(zhǎng)期輕度腸粘膜炎性反應(yīng)破壞了正常菌群的生長(zhǎng)環(huán)境。英國(guó)醫(yī)學(xué)委員會(huì)（BMC）胃腸學(xué)專刊早在2010年就發(fā)表了Noor 等人的研究，他們通過(guò)比較IBS 患者和正常人腸道菌群多樣性和結(jié)構(gòu)變化發(fā)現(xiàn)，正常組的條帶數(shù)顯著高于 IBS 組，這個(gè)結(jié)果顯示 IBS 組腸道內(nèi)特定優(yōu)勢(shì)菌屬種類較正常組可能減少或缺失。另外，2016年，Hyn?nen在研究腹瀉型 IBS 患者腸道內(nèi)環(huán)境中，發(fā)現(xiàn)了一類豐度極高、嚴(yán)格厭氧的新型菌種，且初步推測(cè)這種菌種可能是 IBS 患者出現(xiàn)腹瀉的重要因素。

但是，有的疾病的進(jìn)展，腸道微生物卻并不是單純地施加因素的角色。在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神障礙疾病發(fā)展過(guò)程中，胃腸功能會(huì)在各種內(nèi)分泌、神經(jīng)調(diào)節(jié)下發(fā)生改變，最終寄生的腸道微生物也被“殃及魚池”。

在模型小鼠試驗(yàn)中，應(yīng)激、焦慮、抑郁等不良情緒和精神狀態(tài)會(huì)增加腸道通透性、機(jī)體免疫力下降，這兩種因素都會(huì)使微生物的種群數(shù)量改變，微生物也會(huì)因?yàn)闇p弱的腸道免疫保護(hù)而發(fā)生位移。最終，腸道菌群的組成和分布都會(huì)受到影響。除了應(yīng)激、焦慮、抑郁這些經(jīng)典模型，人們也開始關(guān)注其他包括精神分裂癥和自閉癥等神經(jīng)精神癥狀的小鼠模型和人群的腸道微生物情況。

你來(lái)我往——中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間的秘密聯(lián)系

大量研究已證實(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）與胃腸道的雙向活動(dòng)，在腸道運(yùn)動(dòng)、吸收、內(nèi)分泌、免疫功能，維持消化道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等起重要作用。由于腸道微生物在腦-腸軸之間扮演著十分重要的角色，我們可以將中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、消化道以及種類繁多的腸道菌群視為一個(gè)整體，即腦-腸-菌軸。在這個(gè)系統(tǒng)中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，這個(gè)作用是雙向的——由下而上的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是傳入纖維投射到中樞神經(jīng)系統(tǒng)；由上而下的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是傳出纖維投射到腸壁平滑肌細(xì)胞。這種雙向作用關(guān)系組成了下-上調(diào)節(jié)( down-top) 和上-下調(diào)節(jié)( top-down)體系。

1. 下-上調(diào)節(jié): 腸道上皮細(xì)胞、腸壁集合淋巴小結(jié)、腸道固有層內(nèi)分泌細(xì)胞和嗜鉻細(xì)胞都可以在腸道菌群的刺激下，產(chǎn)生各種信號(hào)分子，比如腦-腸肽、胺類，這類物質(zhì)經(jīng)過(guò)血運(yùn)上行，可以順利通過(guò)血腦屏障作用中樞系統(tǒng)，也可以直接作用于外源性初級(jí)傳入神經(jīng)元胞體的特異性受體間接發(fā)揮作用。另外，腸道微生物還可通過(guò)釋放某些特定的信號(hào)分子如腸道菌群代謝產(chǎn)物、病原體相關(guān)分子和細(xì)菌相關(guān)分子，比如脂多糖( LPS) 和肽聚糖，既可以通過(guò)激活腸道上皮細(xì)胞特異性受體發(fā)揮作用，也可以直接進(jìn)入血液循環(huán)，刺激遠(yuǎn)位器官，產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)和精神癥狀；

2. 上-下調(diào)節(jié)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)消化系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，除了交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)兩大分支外，還包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA axis）、交感-腎上腺軸以及調(diào)節(jié)脊髓反射和背角興奮性的下行單胺能投射通路。在大腦情感中樞和內(nèi)臟感覺(jué)中樞的雙重調(diào)控下，內(nèi)側(cè)額前皮質(zhì)區(qū)接受外側(cè)額前皮質(zhì)和額眶葉皮質(zhì)區(qū)的雙重信號(hào)投射。其中，額眶葉皮質(zhì)區(qū)可整合包括與消化道相關(guān)的攝食行為、內(nèi)臟疼痛等感覺(jué)信號(hào)，將信號(hào)輸入至島葉和前扣帶回皮質(zhì)。當(dāng)我們面對(duì)環(huán)境刺激時(shí)，相應(yīng)產(chǎn)生各種情緒波動(dòng)，可能是負(fù)面的、正面的情緒。這些情緒刺激大腦情感中樞，對(duì)原先腸道發(fā)出的信號(hào)產(chǎn)生的回憶，進(jìn)而通過(guò)下行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、分泌、腸黏膜通透性和信號(hào)分子在腸腔內(nèi)的釋放，達(dá)到影響腸道菌群的作用。

在這個(gè)“禮尚往來(lái)”的過(guò)程中，腸道微生物成為既可以通過(guò)分泌物質(zhì)和直接刺激消化道上皮組織達(dá)到最終調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)的作用，也可以在中樞系統(tǒng)的下行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下，根據(jù)腸道內(nèi)分泌、動(dòng)力、腸粘膜通透性的改變而發(fā)生一系列變化。而這個(gè)變化也會(huì)引發(fā)中樞的變化。這是一個(gè)循環(huán)，腸道微生物是其中的重要一環(huán)。

復(fù)雜而神奇——腸道菌群在腦-腸-菌軸中發(fā)揮作用的生理機(jī)制

腸道菌群對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)的影響獲得了越來(lái)越多研究的支持。雖然這個(gè)影響機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多個(gè)直接和間接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，但是，細(xì)細(xì)整理起來(lái)，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，腦-腸-菌軸之間的聯(lián)系可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止只有這些通路在起作用。

1. 腸粘膜屏障：

在人體，腸道微生物數(shù)量最多可達(dá)個(gè)，包含的基因數(shù)目約是人體自身的150倍，被譽(yù)為人類的“第二基因組”。這其中，種群最龐大的分別是厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、疣微軍門、梭桿菌門等。作為與腸道菌群接觸最直接的組織，腸黏膜屏障是細(xì)菌和腦-腸-菌軸之間互通的第一站，也是最基礎(chǔ)的一部分。腸粘膜屏障遭到破壞后通透性增加，腸腔內(nèi)的有害物質(zhì)會(huì)進(jìn)入宿主血液和組織當(dāng)中引發(fā)毒血癥，有害微生物的位移也會(huì)導(dǎo)致菌血癥。但是，在正常情況下，腸道微生物也是消化系統(tǒng)的保護(hù)鎧甲。微生物的分泌物在腸壁上形成的黏膜會(huì)保護(hù)胃腸道直接接觸到有害物質(zhì)。有些分泌物可以促進(jìn)腸壁細(xì)胞生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。比如雙歧桿菌分泌的瘦素等物質(zhì)，可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體糖類代謝改善肥胖；有些微生物分泌的胰高血糖素樣肽-2，可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞增殖、增加上皮細(xì)胞連接緊密度。

2. 5-羥色胺、色氨酸代謝通路：

由于在神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)均有表達(dá)，5-羥色胺不僅參與腸道內(nèi)分泌和腸蠕動(dòng)的調(diào)節(jié)以及疼痛的感知，對(duì)情緒與認(rèn)知的調(diào)控也起到很重要的作用。5-羥色胺作為愉悅感知的啟動(dòng)因子，對(duì)人的情緒調(diào)節(jié)十分重要。另外，而益生菌、雙歧桿菌可以影響色氨酸代謝，減少色氨酸誘導(dǎo)的小鼠成年后海馬區(qū)5-羥色胺的增加，改善小鼠焦慮情緒。

3. 神經(jīng)信號(hào)通路：

腸黏膜廣布神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，故又被稱為“腸腦”或“第二大腦”。有些益生菌、乳酸桿菌的代謝產(chǎn)物作用于腸道感覺(jué)神經(jīng)的離子通道上，影響腸道的運(yùn)動(dòng)和疼痛感知。在無(wú)菌小鼠腸道內(nèi)移植正常腸道菌群，對(duì)比無(wú)菌小鼠，可以發(fā)現(xiàn)前者腸道感覺(jué)神經(jīng)元興奮性增加。在小鼠焦慮模型中，長(zhǎng)期予以鼠李糖乳桿菌治療，可以引起小鼠腦內(nèi) GABA 受體的區(qū)域依賴性表達(dá)，并且可以經(jīng)由小鼠迷走神經(jīng)信號(hào)通路降低應(yīng)激誘導(dǎo)的皮質(zhì)酮水平，減輕焦慮和抑郁樣癥狀。

4. 免疫應(yīng)答反應(yīng)：

腸道微生物和腸道相關(guān)淋巴組織一起組成了人體最大的免疫器官。我們的免疫系統(tǒng)在功能正常的情況下，可以順利識(shí)別感染物，通過(guò)激活中樞免疫應(yīng)答來(lái)影響中樞系統(tǒng)對(duì)人體活動(dòng)的指令下達(dá)。比如，在胃腸道急性和慢性感染，除了因?yàn)楦篂a、脫水導(dǎo)致的精神萎靡外，還會(huì)引起食欲減少、易感疲勞、焦躁不安等活動(dòng)和精神癥狀相關(guān)的疾病行為。腸道菌群對(duì)局部和遠(yuǎn)端組織的免疫影響已經(jīng)得到越來(lái)越多關(guān)注。

5. 胃腸激素：

雖然這個(gè)領(lǐng)域研究有限，但是已經(jīng)有初步證據(jù)可以證明，腸道菌群是能夠通過(guò)參與腸道激素調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)影響中樞活動(dòng)的。神經(jīng)肽（NPY）就是一種已經(jīng)被證明參與腦-腸-菌軸相互作用的激素。NPY能夠調(diào)節(jié)情緒、復(fù)原應(yīng)激反應(yīng)以及調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，而且對(duì)腸道內(nèi)多種微生物的生長(zhǎng)有抑制作用，如大腸桿菌、糞腸球菌、嗜酸乳桿菌等。人體內(nèi)分泌系統(tǒng)也會(huì)影響腸道微生物生長(zhǎng)和分布。比如，肥胖癥患者，由于胰島素抵抗、雌激素分泌增加等內(nèi)分泌失調(diào)，腸腔內(nèi)微生物種群也會(huì)改變，能夠適應(yīng)高脂高糖飲食的微生物明顯比分解蛋白質(zhì)為主的微生物種群數(shù)量大，分布范圍廣。肥胖人群和消瘦人群腸腔內(nèi)微生物差異明顯已經(jīng)是一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)。

6. 細(xì)菌代謝產(chǎn)物：

腸腔內(nèi)的厭氧菌將碳水化合物發(fā)酵生成短鏈脂肪酸，這種物質(zhì)可以成為大腦細(xì)胞的能源物質(zhì)。雖然大腦主要能源物質(zhì)是葡萄糖，短鏈脂肪酸穿過(guò)血腦屏障到達(dá)中樞系統(tǒng)引發(fā)的反應(yīng)相對(duì)來(lái)說(shuō)是細(xì)微的，但是慢性積累過(guò)程中，仍然會(huì)對(duì)大腦產(chǎn)生持久而穩(wěn)定的作用。另外，短鏈脂肪酸的受體激活后會(huì)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生饑餓感和促進(jìn)進(jìn)食活動(dòng)。這可能提示短鏈脂肪酸形成和食物攝入行為之間是有某些關(guān)聯(lián)的。

7. 宿主基因調(diào)控：

雖然人群中檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人腸道內(nèi)微生物種群類別是很少有差異的，但是微生物單個(gè)種群的數(shù)量卻千差萬(wàn)別，不過(guò)，在長(zhǎng)期共同生活的家庭成員之間，這種差異是很小的。這可能與家庭成員接觸外環(huán)境以及飲食習(xí)慣相似有關(guān)。不過(guò)，最近有針對(duì)基因的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的種群以及數(shù)量與基因的選擇可能有某種關(guān)系。比如，同卵雙胞胎與異卵雙胞胎相比產(chǎn)甲烷的史氏甲烷短桿菌一致率更高，某個(gè)家族體系（共同擁有特定的基因位點(diǎn)）的微生物指紋也具有某些特異性，即就像每個(gè)人都有獨(dú)一無(wú)二的指紋，每個(gè)人指紋上的微生物種類也具有特異性，也就是“微生物指紋”。而一個(gè)家族系統(tǒng)的微生物指紋在某些方面也具有相似性。

8. 年齡、性別、體型等因素影響：

在嬰幼兒、青少年、中年、老年時(shí)期，人的胃腸功能是會(huì)逐步改變的，在不同時(shí)期也會(huì)受到不同激素的影響。比如，嬰幼兒主要依靠奶制品和簡(jiǎn)單的輔食提供營(yíng)養(yǎng)，胃腸道的主要微生物種類較少，單個(gè)種群的微生物數(shù)量龐大，甚至有些微生物只有嬰幼兒腸道具有。在青春期后，部分嬰幼兒時(shí)期占據(jù)主要地位的微生物種群會(huì)“讓賢”，隨著進(jìn)食種類逐漸增加，腸道微生物種類也改變。在老年后，腸道消化能力下降，對(duì)激素的應(yīng)答作用也下降，腸道免疫力也下降，微生物的數(shù)量和分布都會(huì)改變。這也就是為什么嬰幼兒和老年人不宜長(zhǎng)期使用抗生素，這類藥物會(huì)破壞免疫力較弱的人群的腸道微生物，影響他們的消化系統(tǒng)工作。

男女差異不僅僅表現(xiàn)在行為舉止、思考方式和生活方式上，在不同人生階段和環(huán)境、激素的作用下，腸道內(nèi)環(huán)境也會(huì)受到影響。為了滿足不同性別在生長(zhǎng)發(fā)育、個(gè)人喜好、生殖繁育等需求，腸道微生物也是有許多差異的。雖然在個(gè)體上，微生物的組成在一部分會(huì)隨環(huán)境和短時(shí)間的需求而做出小小變動(dòng)，宏觀上很長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)仍然會(huì)保持穩(wěn)定。

刻到基因里的貧窮——難道連腸道微生物也是有“貧窮”和“富有”之分？

貧窮與富有，并不是簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單物質(zhì)上的差距，貧窮時(shí)期遭受的苦難可能會(huì)在基因?qū)用嬗兴@現(xiàn)。據(jù)2016年發(fā)表在Nature上的一篇文章揭示：家庭關(guān)系和生長(zhǎng)環(huán)境動(dòng)蕩不安的兒童與相對(duì)安定的兒童比較，他們的端粒酶短40%以上。端粒酶是位于染色體兩端的核蛋白逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)構(gòu)，對(duì)于保持染色體穩(wěn)定性和細(xì)胞活性有重要作用，在染色體復(fù)制的過(guò)程中會(huì)逐漸丟失一部分。另外，端粒酶的長(zhǎng)短與大腦中羥色胺和多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，端粒酶越短，其大腦中多巴胺和羥色胺的水平越低，抑郁障礙、雙相障礙和其他一些精神障礙的發(fā)生率就越高。為什么貧窮的人容易患有精神疾病呢？除了富有的人更注重健康和保養(yǎng)之外，貧窮的人在遭遇不幸的時(shí)候，可能心理抗壓能力更差、身體素質(zhì)更難承受，也都是一種發(fā)病的誘因，這些都可以最終歸于基因軌跡里有“貧窮”的因素。同樣的，為什么貧窮的人可能患有各種胃腸道疾病，也可能是因?yàn)橥庠谖镔|(zhì)的缺乏和基因的“貧窮”，使這類人塑造的腸道微生物環(huán)境比較脆弱，抵抗感染的能力較差，應(yīng)對(duì)人體變化的適應(yīng)性更差一些。但是究竟有沒(méi)有確鑿的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這種可能存在的腸道微生物的貧富差距呢？我們拭目以待吧！