文/陳根

阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD），俗稱老年癡呆，給社會帶來了日漸沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟壓力。每3秒鐘就有一個人患上阿爾茨海默癥，目前每年的癡呆癥費用估計為1萬億美元，到2030年這一數(shù)字將翻一番。

然而，到目前為止，仍沒有明確的治療阿爾茨海默癥的方法。據(jù)不完全統(tǒng)計，公開宣布的研發(fā)失敗至少有154次，最終只有5種藥物獲批用于治療阿爾茨海默癥。

阿爾茲海默癥最主要的特征有兩種：第一種特征是細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外異常沉積形成的老年斑（β-淀粉樣蛋白堆積形成）。另一種特征則是老年癡呆患者腦內(nèi)神經(jīng)元纖維會形成纏繞，從而影響大腦功能。

在第一種細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外異常沉積形成的老年斑的特征中，β-淀粉樣蛋白（Aβ）多年來一直被認(rèn)為是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的主要原因。現(xiàn)在，在頂刊《細(xì)胞》（Cell）上發(fā)表的另一篇論文則報告了關(guān)于阿爾茨海默?。?/span>AD）重要蛋白——γ-分泌酶（γ-secretase）的最新研究。

γ-分泌酶作為一類蛋白酶，主要參與 β-淀粉樣蛋白前體和 Notch 等重要跨膜蛋白的切割和水解過程，而 β-淀粉樣蛋白的沉積被認(rèn)為與 AD 發(fā)病密切相關(guān)，可通過調(diào)節(jié) γ-分泌酶活性對患者進行治療。

研究團隊通過將 γ-分泌酶分別與三種小分子抑制劑（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）和一種調(diào)節(jié)劑（Gamma-Secretase Modulator, GSM）結(jié)合，利用冷凍電鏡觀察 γ-分泌酶結(jié)合重要底物時的結(jié)構(gòu)，闡明了 γ-分泌酶識別不同種類抑制劑及調(diào)節(jié)劑的分子機理，為更加完整地理解 γ-分泌酶活性調(diào)節(jié)提供了結(jié)構(gòu)信息。

此次研究結(jié)果清楚地揭示了抑制劑與調(diào)節(jié)劑是如何影響 γ-分泌酶的活性，而這對于阿爾茨海默病的藥物研發(fā)無疑具有重要意義。