導語：近年來，胃黏膜保護及修復在胃疾病的治療中受到越來越多的重視。在2019年慢性胃炎基層指南中指出，增加黏膜防御能力，促進損傷黏膜愈合是治療基礎。消化內科門診常見的與胃黏膜損傷相關的疾病如慢性胃炎、胃潰瘍等，在治療的過程中，胃黏膜的損傷修復是其中的基礎治療，胃黏膜保護劑是基本，把這個基本治療作為“1”，其余的N種作用機制不同的藥物與胃黏膜保護劑聯(lián)合應用可充分發(fā)揮臨床效果，“1+N”便組成了臨床治療中可以依據(jù)患者不同情況自由組合的治療方案。針對“1＋N方案”已經開展了相關的病理研究以及臨床試驗。接下來，讓我們一起走進“1＋N方案”，看看到底這種方案對于慢性胃炎、胃潰瘍發(fā)揮什么樣的作用。

人體內的炎癥因子開始發(fā)揮作用，它是人體自身的一種防御反應，可以保護我們的胃部免受幽門螺桿菌的進一步侵害。但，如果炎癥反應過度，胃部則會遭到反噬，從而將引發(fā)嚴重疾病。由此可見，幽門螺桿菌并不是導致胃病發(fā)生的直接因素，而是刺激了炎癥因子過度反應，繼而引起如消化性潰瘍、慢性胃炎，甚至胃癌等疾病。

一、 胃黏膜修復到底有多重要？

研究發(fā)現(xiàn)，慢性胃炎導致的長時間黏膜組織損傷是導致胃癌的罪魁禍首。在胃癌發(fā)生的Correa模型中，Hp感染引發(fā)的胃黏膜炎癥，在沒有足夠治療干預的情況下，將逐步進展至萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生、最終導致胃腺癌。

一項回顧性研究對某院消化內鏡中心2001~2011年共234例萎縮性胃炎患者在0.5年、1年、2年、5年、10年進行隨訪，分析異型增生的發(fā)生率。結果發(fā)現(xiàn)，病程為10年以上的萎縮性胃炎患者，異型增生發(fā)生率高達40%以上（研究結果如圖1）。

上圖在慢性胃炎及消化性潰瘍的診療指南中，對于兩者的治療目標均涉及了需要改善胃黏膜組織學，也均提及了應用胃黏膜保護劑。

二、 以黏膜保護為基礎的“1＋N方案”具體有哪些組合，獲益如何？

黏膜組織的修復是治療消化相關疾病的基礎，一方面可以改善胃黏膜炎癥反應，另一方面則會修復黏膜組織，將胃黏膜保護劑作為其中的基礎“1”，聯(lián)合其他N多種可以緩解癥狀的藥物則更有利于胃黏膜的修復及胃疾病的治療?！?＋N方案”從病理機制而言是符合胃黏膜疾病修復與癥狀改善雙方面要求的治療方案（如下圖）。

1.     1＋PPI 組合.

“1＋PPI”指黏膜保護劑聯(lián)合PPI治療。在2017年慢性胃炎共識意見中指出慢性胃炎的治療目標為祛除病因+改善黏膜組織學，緩解癥狀。前者可通過胃黏膜保護劑如替普瑞酮、硫糖鋁、吉法酯、瑞巴派特、依卡倍特等達到，黏膜保護劑可改善胃黏膜屏障，促進胃黏膜糜爛愈合。而后者可通過PPI緩解反酸、上腹痛等癥狀。兩者聯(lián)合，一個增強防御因子，減輕炎癥、提高黏膜愈合質量；一個降低攻擊因子，愈合糜爛、緩解癥狀，兩者聯(lián)合，相得映彰。

一項納入重度糜爛性胃炎患者120例的研究實驗，分為兩組，每組60例，分別是對照組（奧美拉唑組）和觀察組（替普瑞酮+奧美拉唑組）。治療3周后，無論是疼痛評分還是胃腸功能評分，觀察組總體有效率高達91.7%，顯著高于對照組70.0%（P< 0.05）。說明PPI聯(lián)合胃黏膜保護劑對于緩解慢性胃炎癥狀療效顯著。

同為胃黏膜保護劑，也許你有疑問，外源性胃黏膜保護劑是否可以和PPI聯(lián)用呢？從現(xiàn)有的藥物說明書來看，外源性黏膜保護劑（抗酸劑）不適合與PPI聯(lián)用。

來自日本以外地區(qū)的研究顯示，蘭索拉唑與硫糖鋁或氫氧化鋁凝膠/氫氧化鎂同時服用，會降低蘭索拉唑的血藥濃度。與雷貝拉唑單獨用藥相比，與制酸劑聯(lián)合用藥時，以及在服用制酸劑1小時后再服用時，雷貝拉唑的血漿中藥物濃度—時間曲線下面積及平均值分別下降8%與6%，說明外源性黏膜保護劑與雷貝拉唑同用哪怕間隔1小時再用，均降低了雷貝拉唑的血藥濃度，影響藥效充分發(fā)揮。

而《PPI臨床應用的藥學監(jiān)護》也指出抗酸藥硫糖鋁、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、氫化鎂等需在胃酸條件下發(fā)揮作用，與PPIs合用具有藥效拮抗作用；胃黏膜保護劑鉍劑與PPIs合用亦具有藥效拮抗作用。

替普瑞酮作為內源性黏膜保護劑，與PPI聯(lián)合使用，不僅可發(fā)揮抑酸修復作用，而且兩者療效互補，無相互作用。內源性黏膜保護劑不含金屬離子，長期服用安全性好。因此，內源性黏膜保護劑替普瑞酮是更適合與PPI聯(lián)用的黏膜保護劑。

一項納入120例慢性淺表性胃炎的患者隨機分為PPI組與PPI+替普瑞酮組，每組患者60例。PPI組患者使用奧美拉唑20mg bid，PPI+替普瑞酮組患者采用替普瑞酮50mg tid聯(lián)合奧美拉唑20mg bid聯(lián)合治療，兩組患者均連續(xù)治療21天。（研究結果如下圖）

以上結果顯示，替普瑞酮聯(lián)合PPI比單用PPI可顯著改善慢性胃炎臨床癥狀。

在消化性潰瘍方面，一項研究納入32例經胃鏡及超聲內鏡證實為活動性胃潰瘍患者，第一組聯(lián)合應用蘭索拉唑30mg qd+替普瑞酮 50mg tid，第二組單獨應用蘭索拉唑30mg qd，第一組比第二組治療6周后黏膜下組織改善明顯。說明黏膜保護劑＋PPI比單用PPI對于改善黏膜，促進黏膜愈合效果更佳[10]。（研究結果如下圖）

一項研究納入95例胃潰瘍患者，隨機分為PPI治療組（n=46）和PPI聯(lián)合替普瑞酮治療組（n=49），分別給予奧美拉唑20mg，或奧美拉唑20mg聯(lián)合替普瑞酮150mg治療，12周后評估潰瘍愈合療效和一年后復發(fā)率。結束治療后評價1年胃潰瘍復發(fā)率，結果提示潰瘍復發(fā)率降低了73.8%。說明黏膜保護劑＋PPI比單用PPI對于減少消化性潰瘍的復發(fā)及促進潰瘍黏膜愈合效果更明顯[11]（研究結果如下圖）。

2.    1+外源MP組合.

王中義等的研究將慢性非萎縮性胃炎伴糜爛共86例患者隨機分配為兩組，對照組43例，觀察組43例，對照組單純予硫糖鋁治療，觀察組予替普瑞酮+硫糖鋁治療。結果顯示，僅外源性治療總有效率74.4%，內外源聯(lián)合治療總有效率93.0%。因此，內外源黏膜保護劑聯(lián)合治療總有效率更高，對于緩解患者癥狀更明顯。

3.    1+胃動力藥組合.

目前研究證實，胃黏膜保護劑（如替普瑞酮、瑞巴派特、吉法酯）用于有膽汁反流、胃黏膜損害和癥狀明顯者，促胃動力藥（如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等）用于上腹飽脹、惡心嘔吐為主要癥狀者，兩者聯(lián)合使用對慢性胃炎伴膽汁反流更為有效。

4.   1＋葉酸組合.

研究發(fā)現(xiàn)，胃黏膜保護劑與葉酸聯(lián)合長期治療萎縮性胃炎不僅有利于改善臨床癥狀，而且有利于促進黏膜修復。

（1）.臨床癥狀方面研究.

一項臨床研究納入326例Hp陰性慢性萎縮性胃炎患者，分別給予替普瑞酮50mg，每天3次，并聯(lián)合葉酸10mg，每天3次，或非特異性治療，連續(xù)治療18個月，分別在3個月、6個月、12個月、18個月評價臨床癥狀改善情況。非特異性藥物主要包括：鋁碳酸鎂咀嚼片、瑞巴派特片、L一谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒、葉酸片、胃復春片等藥物合用或換用，且不包含替普瑞酮。結果顯示，替普瑞酮聯(lián)合葉酸治療慢性萎縮性胃炎3個月時，臨床癥狀總有效率顯著提高（如下圖）。

替普瑞酮聯(lián)合葉酸治療慢性萎縮性胃炎的臨床癥狀改善率顯著高于其他非特異性治療.

（2）.胃黏膜組織方面研究.

一項臨床研究納入224例Hp陰性慢性萎縮性胃炎患者，分別給予替普瑞酮50mg，每天3次，或替普瑞酮50mg，每天3次，并聯(lián)合葉酸10mg，每天3次，或非特異性治療，以無治療作為對照，療程均為1年。旨在評價替普瑞酮或替普瑞酮聯(lián)合葉酸治療慢性萎縮性胃炎的組織病理學改善情況（非特異性藥物治療，主要包括鋁碳酸鎂、瑞巴派特、L一谷氨酰胺呱侖酸鈉、葉酸等藥物合用或換用）。結果顯示替普瑞酮聯(lián)合葉酸組織病理學改善情況較單用其中某一種藥或其他黏膜保護劑與葉酸合用效果更佳。（研究結果如下圖）

 替普瑞酮聯(lián)合葉酸治療慢性萎縮性胃炎患者1年后胃黏膜近半數(shù)患者獲得組織病理學改善.

（3）療程研究方面.

從治療療程看，研究發(fā)現(xiàn)，替普瑞酮組治療18個月和治療12個月病理學顯效率顯著高于治療3個月和治療6個月。為了達到最佳治療效果，療程推薦至少應維持一年。（研究結果如下圖）

 替普瑞酮治療1年和1.5年的病理學改善率高于治療3個月和6個月.

三、內源性黏膜保護劑替普瑞酮的全消化道保護作用：從食管到小腸.

替普瑞酮可以提供從食管到小腸全面的消化道黏膜保護作用。一項前瞻性隨機對照研究，將30位健康志愿者隨機分為兩組，分別是替普瑞酮組和法莫替丁組，志愿者每天分別服用75mg 雙氯芬酸鈉+150mg 替普瑞酮和75mg 雙氯芬酸鈉+20mg 法莫替丁，持續(xù)2周，視頻膠囊內鏡用來評估消化道損傷情況。結果顯示，替普瑞酮在上消化道，預防療效與H2RA相似；在下消化道，較H2RA明顯抑制小腸病變發(fā)展。說明替普瑞酮能提供從食管到小腸黏膜的全面保護[16]。（研究結果如下圖）.

 替普瑞酮預防上消化道藥物性損傷效果優(yōu)于H2RA.

替普瑞酮預防下消化道藥物性損傷效果優(yōu)于H2RA.

結語.

以黏膜保護為基礎的“1+N”方案為慢性胃炎、消化性潰瘍等疾病提供了改善不同癥狀以及損傷修復和黏膜防護的多重作用。內源性黏膜保護劑長期使用可延緩萎縮性胃炎進程，提高潰瘍愈合率，適宜與其他藥物一起聯(lián)用可明顯改善癥狀、提高黏膜愈合率，提供全消化道保護。大量研究證實了內源性黏膜保護劑替普瑞酮強大的黏膜組織修復作用，作為消化疾病的基礎用藥，與其他藥物合用對比單獨使用效果更明顯。同時，長期使用內源性黏膜保護劑安全且有利于達到最佳治療效果。期待“1+N”方案在臨床中得到進一步廣泛應用。

內源性黏膜保護劑..替普瑞酮有強大的黏膜組織修復作用，作為消化疾病的基礎用藥，與其他藥物合用對比單獨使用效果更明顯。

內源性胃黏膜保護劑:  如替普瑞酮、吉法酯、瑞巴派特、依卡倍特。

促胃動力藥:  如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利.

外源性黏膜保護劑（抗酸藥）:  如硫糖鋁、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、氫化鎂.

附. _{替普瑞酮.}

替普瑞酮，別名戊四烯酮，是一種化學品?；瘜W名稱6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮，分子式為C24H40O，分子量為344.57400。替普瑞酮為胃黏膜保護藥，臨床上主要治療胃潰瘍、急慢性胃炎。

中文名稱：6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮， 中文別名：替普瑞酮；

戊四烯酮；分子式：C24H40O，化學結構： 

物化性質，密度：0.872g/cm3，沸點：442.2oC at 760 mmHg，閃點：168oC，折射率：1.483.

一級分類：消化系統(tǒng)藥物 二級分類：制酸及胃黏膜保護藥.

藥物劑型..1.膠囊：50mg；  2.顆粒：1g(100mg)。

藥理作用.  本藥為一種萜烯類化合物，具有組織修復作用，特別能強化抗?jié)冏饔谩Ｆ渚唧w作用如下：

1.廣譜的抗?jié)冏饔茫罕舅幉挥绊懳傅恼Ｉ砉δ?，對各種實驗性潰瘍(如寒冷束縛應激、吲哚美辛、阿司匹林、利血平、醋酸以及燒灼所致)，以及各種實驗性胃黏膜病變(如鹽酸/阿司匹林、乙醇、放射線所致)均確認有較強的抗?jié)冏饔煤臀葛つげ∽兊母纳谱饔?，而H2受體拮抗藥或抗膽堿能藥則無此藥理作用；

2.促進高分子糖蛋白、磷脂的生物合成：本藥可促進胃黏膜微粒體中糖脂質中間體的生物合成，加速胃黏膜及胃黏液層中主要的黏膜修復因子即高分子糖蛋白的合成，提高黏液中的磷脂質濃度，從而提高黏膜的防御功能；

3.維持胃黏膜增生區(qū)細胞的穩(wěn)定：本藥能改善氫化可的松引起的胃黏膜增殖區(qū)細胞繁殖能力低下，保持胃黏膜細胞增殖區(qū)的穩(wěn)定性，促使損傷愈合；

4.提高胃黏膜中前列腺素的生物合成能力：本藥通過改變磷脂的流動性而激活磷脂酶A2，使花生四烯酸的合成加快，從而促進內源性前列腺素的合成。

藥動學.  本藥口服后迅速自胃腸道吸收，并廣泛分布于各組織，尤以消化道、肝臟、腎上腺、腎臟、胰腺中濃度為高。上述器官中的藥物分布濃度均比血濃度高，腦組織及睪丸中的藥物分布濃度與血濃度約相等。藥物在胃內分布時，尤以潰瘍部位原藥濃度最高，其平均藥物濃度較周圍組織約高10倍。健康成人以交叉法飯后服用本藥膠囊或顆粒劑150mg，約5h后血藥濃度達峰值，其中膠囊達峰濃度為1296ng/ml，以后逐漸降低。10h后出現(xiàn)第2次血藥濃度高峰，但較第1次為低，其中膠囊達峰濃度為675ng/ml，顆粒劑達峰濃度為604ng/ml，明顯呈雙相性。其原因是由于本藥達血藥濃度峰值的時間差所致。兩種劑型的生物利用度未見差異。本藥在肝臟代謝極少，84.8%以藥物原形排出。服藥3天內27.7%由呼吸道清除；4天內22.7%自腎臟排泄，29.3%隨糞便排泄。

適應證.  本藥用于改善下列疾病的胃黏膜病變(如糜爛、出血、發(fā)紅、水腫)：1.胃潰瘍。對臨床上認為難治的潰瘍病，如70歲以上患者，或潰瘍大于21mm者，或潰瘍第二次復發(fā)者均有效。2.急性胃炎。3.慢性胃炎的急性加重期。

禁忌證.  孕婦、哺乳婦女、兒童禁用。

注意事項.  出現(xiàn)皮疹、全身瘙癢等皮膚癥狀時，應停止用藥。

不良反應.  本藥不良反應的發(fā)生率約為2.22%，一般停藥后即可消失。1.消化系統(tǒng)：可出現(xiàn)便秘、腹脹、腹瀉、口渴、惡心、腹痛等癥狀，也可出現(xiàn)天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)及丙氨酸氨基轉移酶(ALT)輕度升高。2.精神/神經系統(tǒng)：可出現(xiàn)頭痛等癥狀。3.皮膚：可出現(xiàn)皮疹、全身瘙癢等癥狀。4.其他：有時會出現(xiàn)血清總膽固醇升高、上瞼發(fā)紅或發(fā)熱等癥狀。

用法用量.  口服給藥：每次1粒膠囊(50mg)或顆粒劑0.5g(含本藥50mg)，每天3次，均于飯后30min內服用?？筛鶕?jù)年齡、癥狀酌情適當增減。

藥物相互作用.  本藥與H2受體拮抗藥合用時療效增加。

藥物評價.  本品為一種萜類物質，能強化抗?jié)冏饔?/span>。能防止胃黏膜病變時黏膜增殖巨細胞增殖能力下降，對難治性潰瘍也有良好效果。

替普瑞酮膠囊的副作用是：

替普瑞酮膠囊可以增加胃粘液中高分子糖蛋白的合成：在葡萄糖與蛋白質結合成高分子糖蛋白過程中，葡萄糖胺起到連接作用，其合成的快慢決定了高分子糖蛋白合成的多少。替普瑞酮(施維舒)通過激活葡萄糖胺合成醇而加快葡萄糖胺的合成速度。阿司匹林能明顯減少胃粘膜和粘液中高分子糖蛋白的含量，如同時服用替普瑞酮和阿司匹林，后者可抑制前者而引起糖蛋白臺成減少。

但是替普瑞酮膠囊長吃可能會出現(xiàn)的副作用有：消化系統(tǒng)-便秘、腹瀉、腹脹、口渴、惡心、腹痛；肝臟-GOT、GPT值輕度升高；精神神經系統(tǒng)-頭痛；過敏癥-皮疹、全身瘙癢；其它-膽固醇值升高，上瞼潮紅或熱感。遇上述情況時應停止用藥。