華哥論事公眾號(hào)，之前匯總和小結(jié)了晚期肺癌的治療方案和前沿動(dòng)態(tài)，閱讀者眾，紛紛留言，表示很受益。全世界三分之一的煙民在中國(guó)，全世界三分之一的肺癌在中國(guó)。詳見(jiàn)：醫(yī)學(xué)在進(jìn)步 肺癌和腸癌的治療方案 又更新和改動(dòng)啦 腦轉(zhuǎn)移了也有高效藥 驅(qū)動(dòng)突變ALK陽(yáng)性肺癌新福音 今天來(lái)說(shuō)說(shuō)肝癌。全球近一半肝癌在中國(guó)，堪稱具有“中國(guó)特色”，被稱“中國(guó)癌”，是中國(guó)發(fā)病率最高的五癌之一，究其原因，與中國(guó)乙肝病毒肆虐，以及特殊的餐桌酒文化密切相關(guān)。在湖北老家，村里紅白喜事，全村人慶賀，流水席場(chǎng)面熱鬧，大碗菜一碗一碗地上桌，替換掉上一碗，無(wú)論吃完沒(méi)吃完。 全村男女老少，大人小孩，圍坐在大桌邊，爭(zhēng)搶吃席，沒(méi)有公筷，也沒(méi)有菜食分盆，共一大碗，你夾一塊，我搶一口。 把筷子嘴里吮吸干凈，又伸去大菜碗，小勺子喂進(jìn)嘴里，舔食完畢，又到大菜碗里去挖洗，互換唾液效果極佳。 一人乙肝，大家都吃進(jìn)了乙肝病毒，能否扛得住而不患乙肝？全靠各人造化。 數(shù)千萬(wàn)計(jì)的乙肝病毒攜帶者，讓中國(guó)每年新發(fā)肝癌五十萬(wàn)人，中國(guó)肝癌三步曲：乙肝、肝硬化、肝癌。 在初次確診的肝癌患者中，僅有20%可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行根治，近80%患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，就屬于晚期，難以治愈。肝癌是一種預(yù)后非常差的侵襲性腫瘤，在疾病早期，通常沒(méi)有典型的癥狀，一旦出現(xiàn)疼痛感，基本上就發(fā)展到晚期。 2017年以前，肝癌曾創(chuàng)下十年沒(méi)有新藥問(wèn)世的記錄：肝癌治療十年止步不前，幾乎毫無(wú)進(jìn)展。 肉瘤更慘，惡性肉瘤是四十年沒(méi)有一線用藥的更新，好不容易等到了奧拉單抗，二期臨床效果極佳，孤兒藥身份，提前銷售，引入肉瘤一線，不料補(bǔ)做的三期臨床大敗，兩年不到時(shí)間，還沒(méi)引來(lái)中國(guó)，便全球匆匆撤市，肉瘤治療，一下子，又恢復(fù)到四十年前的阿霉素一線方案。 2007到2017的十年中，肝癌唯一獲批的靶向藥，是多吉美（索拉非尼），III期臨床數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率2%，差強(qiáng)人意。后來(lái)又有l(wèi)inifanib、舒尼替尼和布立布尼等，均以失敗告終。 中國(guó)肝癌防治形勢(shì)極其嚴(yán)峻下，無(wú)數(shù)人間慘劇天天上演。岳父大人、父親大人，先后肝癌過(guò)世，不斷刺激華哥學(xué)習(xí)和鉆研腫瘤知識(shí)。 近幾年，肝癌突然迎來(lái)了多個(gè)新藥：瑞戈非尼、樂(lè)伐替尼，卡博替尼和PD1單抗等。樂(lè)伐替尼、瑞戈非尼和PD1，已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批上市。 早期肝癌，手術(shù)為主，不能手術(shù)切除，介入消融都可考慮。 晚期肝癌： 一線治療：樂(lè)伐替尼（2017年８月１６日后）或ＰＤ１聯(lián)合樂(lè)伐替尼 二線治療：索拉菲尼、瑞戈菲尼、卡博替尼 免疫二線：ＰＤ１的Ｏ藥和K藥 樂(lè)伐替尼聯(lián)合ＰＤ１的試驗(yàn)中，比較值得關(guān)注和思考的是：無(wú)論是在難治性晚期子宮內(nèi)膜癌還是在肝內(nèi)膽管癌試驗(yàn)中，大部分患者都是ＭＳＩ陰性。 微衛(wèi)星穩(wěn)定，單用ＰＤ１不用說(shuō)，有效率最多個(gè)位數(shù)不足１０%，但加了樂(lè)伐替尼增敏，有效率都是翻多少倍，控制率都是百分之九十幾。 01 樂(lè)作替尼，刷新肝癌一線治療方案 樂(lè)伐替尼，中國(guó)批準(zhǔn)上市，稱倫伐替尼，代號(hào)E7080，是一個(gè)多靶點(diǎn)的酪氨酸激酶受體抑制劑。突然刷新了老藥多吉美的晚期肝癌一線地位。 全球多中心的大型三期臨床數(shù)據(jù)：對(duì)比老藥索拉非尼，樂(lè)伐替尼的客觀緩解率是索拉非尼的3倍有余（40.6% VS 12.4%），無(wú)進(jìn)展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.3個(gè)月VS 3.6個(gè)月）。 基于該臨床數(shù)據(jù)，2018年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)樂(lè)伐替尼，一線用于晚期肝癌患者，打破了自2007年以來(lái)肝癌一線治療塵封十年的僵局。 臨床數(shù)據(jù)又發(fā)現(xiàn)：針對(duì)中國(guó)式肝癌（乙肝病毒感染引發(fā)），樂(lè)伐替尼的中位總生存期是15個(gè)月，而索拉非尼只有10.2個(gè)月，提高了4.8個(gè)月，更適合中國(guó)肝癌患者。2018年9月，中國(guó)藥監(jiān)局NMPA批準(zhǔn)侖伐替尼作為晚期肝癌一線療法。 02 肝癌二線治療：瑞戈非尼和卡博替尼 多吉美是一線還沒(méi)被樂(lè)伐替尼替換下來(lái)的時(shí)候，酪氨酸激酶受體抑制劑，瑞戈非尼和卡博替尼，被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療，也就是多吉美耐藥或者沒(méi)效的晚期肝癌患者。 瑞戈非尼是首個(gè)獲批的肝癌二線藥物。大型三期臨床數(shù)據(jù)顯示：相比于安慰劑，瑞戈非尼可提高2.8個(gè)月的生存期，10.6個(gè)月VS7.8個(gè)月。 2017年4月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼上市，用于肝癌二線治療。 2017年12月，中國(guó)NMPA也批準(zhǔn)其上市，用于二線治療。 （總生存期方面，瑞戈非尼 VS安慰劑：10.6 VS 7.8個(gè)月） 卡博替尼，是第二個(gè)獲批的肝癌二線藥物。大型三期臨床數(shù)據(jù)顯示：相比于安慰劑，卡博替尼可提高患者2.2個(gè)月的總生存期，而針對(duì)只經(jīng)過(guò)索拉非尼治療的患者來(lái)說(shuō)，卡博替尼可以提高4.1個(gè)月總生存期。 美國(guó)FDA于2019年1月正式批準(zhǔn)卡博替尼用于肝癌二線治療。 中國(guó)大陸，暫時(shí)還沒(méi)有批準(zhǔn)引進(jìn)卡博替尼。 腫瘤的免疫治療，PD1在肺癌里沖鋒陷陣，肝癌，也不例外，通過(guò)喚醒被腫瘤催眠的免疫系統(tǒng)，介導(dǎo)免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的療法，一旦有效，不容易耐藥，且有治愈的希望。 PD-1單抗的O藥和K藥，已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于肝癌的二線治療，而PD-L1抗體的T藥（Tecentriq）聯(lián)合貝伐單抗，正在沖擊一線治療。 03 PD1的O藥和K藥 獲批肝癌二線治療 在一項(xiàng)關(guān)鍵二期臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)Opdivo治療后：客觀緩解率20%，45%的患者腫瘤停止增大，PD-1抑制劑對(duì)肝癌的控制率64%。 2018年底，中國(guó)大陸已經(jīng)批準(zhǔn)引進(jìn)O藥上市，適應(yīng)癥暫時(shí)限于非小細(xì)胞肺癌的二線治療，肝癌患者使用O藥，暫不能享受慈善援助。 O藥獲批之后，美國(guó)FDA于2018年11月，加速批準(zhǔn)K藥用于肝癌的二線治療。 審批依據(jù)是一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)，針對(duì)索拉非尼耐藥的肝癌患者，K藥作為二線治療藥物，客觀緩解率高達(dá)17%，疾病控制率62%。 但是，在一項(xiàng)關(guān)鍵的三期臨床試驗(yàn)Keynote-240中，跟安慰劑相比，K藥有提高總生存期的趨勢(shì)，但沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 K藥也在2018年底，引進(jìn)中國(guó)大陸上市，但也沒(méi)有獲批肝癌適應(yīng)癥，不能享受慈善援助政策。 04 PD-L1單抗的T藥 肝癌治療表現(xiàn)不錯(cuò) 有望沖擊一線治療地位 2018年7月，基于優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA已經(jīng)授予羅氏的PD-L1抗體Tecentriq+貝伐單抗的突破性藥物認(rèn)定，這一聯(lián)合方案在晚期肝癌患者一線治療的有效率達(dá)到65%（23位患者可評(píng)估）。 2018年10月，羅氏更新了該臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該聯(lián)合方案的有效率為32%（73位患者評(píng)估），疾病控制率為77%。目前，羅氏正在積極開展Tecentriq+貝伐 VS 索拉非尼的三期臨床試驗(yàn)
目前PD-L1的T藥還沒(méi)有在國(guó)內(nèi)上市，正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行非小肺癌的二期臨床試驗(yàn)。 05 多種治療聯(lián)合 肝癌治療效果更佳 精準(zhǔn)放療可以給肝癌患者帶來(lái)顯著獲益，比如射波刀和立體定向放療等，都是很好的局部治療手段。再配合全身治療，如靶向或免疫治療，實(shí)現(xiàn)更好的控制。 一些介入手段，在局部切斷腫瘤動(dòng)脈供血，真正的餓死癌細(xì)胞，同時(shí)聯(lián)合靶向治療，也會(huì)有不錯(cuò)的療效。 靶向聯(lián)合免疫，比較成功的有樂(lè)伐替尼聯(lián)合PD1單抗的K藥，已經(jīng)獲得了子宮內(nèi)膜癌和腎細(xì)胞癌兩個(gè)突破性藥物地位，在肝癌中增敏效果，經(jīng)實(shí)戰(zhàn)可知，上佳，比單用樂(lè)伐替尼，更好。 詳見(jiàn)：晚期肝癌一線治療又更新 樂(lè)伐替尼對(duì)PD1的增敏效果 國(guó)內(nèi)的恒瑞阿帕替尼聯(lián)合恒瑞的PD1單抗，在肝癌的臨床試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)亮麗： 詳見(jiàn)：中國(guó)藥來(lái)了 對(duì)晚期肝癌發(fā)起沖鋒 肝癌的綜合治療方案，根據(jù)患者的情況，比如身體狀態(tài)、腫瘤大小、腫瘤位置、是否有癌栓等，由經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生選擇不同的組合。
06 肝癌研究的最新前沿動(dòng)態(tài) 基因檢測(cè)，分子分型，在肺癌中研究和應(yīng)用，比較成熟。基因檢測(cè)，對(duì)肝癌仍難適用，原因在于，與肺癌不同，肝癌的基因突變情況與取樣位置有關(guān)。 在研制新型靶向藥的過(guò)程中，對(duì)肝癌患者進(jìn)行分類，以期進(jìn)行精準(zhǔn)治療，正在國(guó)內(nèi)開展臨床試驗(yàn)的，肝癌新靶向藥，BLU-554，值得關(guān)注。 經(jīng)過(guò)探索，肝癌有潛在的致癌驅(qū)動(dòng)因子：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19，F(xiàn)GF19，與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4，F(xiàn)GFR4。FGF19與FGFR4是配對(duì)體。 臨床前和轉(zhuǎn)化研究表明，F(xiàn)GF19/FGFR4是一種潛在的治療靶點(diǎn)。基于FGF19的基因或蛋白情況，可將肝癌在分子層面分為3個(gè)亞型：FGF19基因擴(kuò)增型，F(xiàn)GF19蛋白高表達(dá)型，和無(wú)FGF19擴(kuò)增或高表達(dá)型。 BLU-554，處在臨床試驗(yàn)階段的新型靶向藥，作用靶點(diǎn)是FGFR4，與FGF19配對(duì)，目標(biāo)人群為FGF19擴(kuò)增或高表達(dá)亞型的晚期肝癌患者。 FGFR4結(jié)構(gòu)特殊，能被BLU-554精準(zhǔn)識(shí)別和對(duì)靶，BLU-554對(duì)其它FGFR同源蛋白幾乎無(wú)抑制性，理論上降低了毒性。因此，BLU-554是一種FGFR4的強(qiáng)效、選擇性小分子抑制劑。 I期數(shù)據(jù)初步顯示，77例患者按照RECISIST1.1（研究者評(píng)定的療效）接受了療效評(píng)估的患者中： 在38例FGF19 免疫組化陽(yáng)性（IHC+）患者中，6例（16%）患者客觀緩解。26例（68%）患者獲得疾病控制。 38例FGF19 IHC+患者的最大腫瘤減小見(jiàn)圖。 基于77例患者的藥物安全性分析顯示：大多數(shù)不良事件（AE）為1或2級(jí)，副作用可控。 前期數(shù)據(jù)
靶病灶最大腫瘤縮小瀑布圖（療效可評(píng)價(jià)人群，IHC+，N=38） 數(shù)據(jù)來(lái)源：ESMO poster 2017.
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