【原】13例神經(jīng)白塞病患者的臨床及影像學特點分析

閆振文 2020-12-04

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937年土耳其皮膚病專家HulusiBehcet首次描述一種以反復發(fā)作性的生殖器、口腔潰瘍和葡萄膜炎三大特征為主的疾病，并將其命名為白塞病(Behcet’sDisease，BD)。BD是一種可以累及全身多個器官的疾病，當累及神經(jīng)系統(tǒng)時，又稱神經(jīng)白塞病(Neuro-Behcet’sdisease，NBD)。目前我國對該病的報道較少，臨床醫(yī)生對該病認識不足，故本文回顧性分析我院5年多來收治的符合NBD診斷標準的13例NBD患者的臨床資料，探討該病臨床特點，旨在提高臨床醫(yī)生對本病的認識。

1資料與方法

1.1一般資料

收集徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院自2011年7月至2016年11月收治的NBD患者13例，男7例，女6例；年齡12~58歲；無家族史，父母非近親結婚；首診科室為神經(jīng)內科11例，首診科室為風濕免疫科2例。診斷標準：目前NBD尚無公認的診斷標準，結合2013年修訂的DevelopmentofNewInternationalCriteriaforBehcet’sDisease(ICBD)新標準^[1]，包括眼部炎癥(2分)、口腔潰瘍(2分)、生殖器潰瘍(2分)、皮膚損害(1分)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(1分)、血管表現(xiàn)(1分)、針刺試驗(1分)，該標準在2006年ICBD標準的基礎上，增加神經(jīng)系統(tǒng)損害作為診斷條件之一，并將口腔潰瘍評分由1分提高至2分，將針刺反應檢查作為可選項，若患者7個條件的總評分≥4分，且必須包括神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，排除其他可能的疾病(多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘等)，則可診斷為NBD。13例患者中，頭痛5例、肢體偏癱5例(其中1例只表現(xiàn)為單側上肢無力，1例伴有肢體麻木感)、頭暈4例、視物模糊3例、癲癇3例(其中部分性發(fā)作1例，全面性發(fā)作2例)；13例患者均行血常規(guī)、CRP、血沉、甲狀腺功能、風濕炎癥系列、免疫系列及血管炎癥等檢查，6例行腰椎穿刺檢查，包括測腦脊液壓力、腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白，免疫球蛋白；13例行頭顱MRI常規(guī)掃描包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI共4種序列，2例行頭顱CTA檢查，5例行頭顱MRA檢查，見表1。

1.2方法

1例患者單獨應用類固醇激素治療，12例患者激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中3例在激素聯(lián)合免疫抑制劑治療同時加用TNF-α拮抗劑，13例患者出院后激素維持一定劑量繼續(xù)治療。11例患者出院半年后電話隨訪，失訪2例。

圖1患者頭顱影像

注：A1~D1(例3患者)：雙側顳葉、基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)多發(fā)斑點狀、斑片狀長T1、長T2信號影，F(xiàn)LAIR呈高信號，兩側腦室旁周圍病灶DWI呈稍高信號，側腦室、三腦室擴大，側腦室旁白質密度廣泛長T1、長T2信號影，F(xiàn)LAIR呈高信號。腦室腦池稍大，腦溝增寬。

A2~D2(例9患者)：延髓、腦干、兩側小腦半球及橋臂、兩側海馬、胼胝體及大腦半球多發(fā)斑片狀、結節(jié)狀長T1長T2信號影，境界欠清晰，F(xiàn)LAIR大部病灶呈高信號，DWI雙側大腦半球部分病灶呈高信號。

A3~D3(例10患者)：C4~7水平頸髓增粗，內見不均勻影。

A4~D4(例3患者)：雙側頸內動脈、大腦前及大腦中動脈大部閉塞

2結果

2.1影像學表現(xiàn)

13例患者行頭顱MRI檢查，10例可見多發(fā)斑片狀稍長T1、長T2信號影，F(xiàn)lair呈高信號(其中基底節(jié)區(qū)9例，額葉4例，放射冠區(qū)6例，顳葉1例)，4例側腦室旁、基底節(jié)區(qū)DWI呈高信號，3例腦干見異常信號影，3例可見腦池腦室增大，2例行頭顱CTA檢查，1例患者示右側大腦前動脈A2段起始處棘樣突起，1例患者未示明顯異常。5例行頭顱MRA檢查，2例示右側大腦前動脈A2段起始處棘樣突起，1例MRA示雙側頸內動脈、大腦前及大腦中動脈大部閉塞。2例未示明顯異常，見圖1、表2。

2.2實驗室檢查

13例患者的血常規(guī)、甲狀腺功能、風濕炎癥系列、免疫系列及血管炎癥等檢查均未示明顯異常；CRP、血沉有所升高10例，其中6例患者完善腰椎穿刺腦脊液檢查，見表1、表2。

2.3隨訪結果

半年后電話隨訪，頭痛好轉3例，出院后未有頭痛發(fā)作，1例仍偶有頭痛，失訪1例；所有偏癱患者肢體無力癥狀均有不同程度的好轉；4例頭暈患者中好轉3例，失訪1例；3例癲癇患者中好轉2例，出院后未有癲癇發(fā)作，仍有癲癇發(fā)作1例，但發(fā)作頻率降低、發(fā)作時持續(xù)時間減少。

表113例NBD患者的臨床特點及ICBD評分

NBD是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)，全身各系統(tǒng)亦可同時受累的慢性疾病，其基本病理改變?yōu)檠苎住?/span>

3.1發(fā)病機制

NBD的發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)在普遍認為是一種固有免疫和適應性免疫共同參與的疾病，是人體自身異常的免疫系統(tǒng)在遭到攻擊時產(chǎn)生的一些變態(tài)、過激的免疫反應。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)NBD的發(fā)病與以下原因有關：(1)微小病原體：感染被認為是免疫介導疾病惡化的環(huán)境觸發(fā)因素，Seoudi研究BD患者唾液和口腔粘膜微生物群落，發(fā)現(xiàn)定植在BD患者口腔中的血鏈球菌較健康人群明顯增加，同時BD患者的血鏈球菌抗體顯著升高，推測鏈球菌有可能是BD的誘發(fā)因素^[2]，也有研究發(fā)現(xiàn)NBD患者血清和腦脊液中EB病毒(EBV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)、單純皰疹1型病毒(HSV-1)的IgG抗體水平有升高趨勢，提示NBD的發(fā)病可能與EBV、VZV、CMV、HSV-1相關^[3]。(2)遺傳因素：BD多散發(fā)，無明顯的遺傳傾向，然而，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)BD患者親屬的發(fā)病概率較普通人群高，提示其可能與基因有關。目前研究發(fā)現(xiàn)主要的BD易感性位點是染色體6號上的MHC^[4]，其中由HLA-B編碼的HLA-B51是已知最強的風險因子(BD患者中HLA-B51的陽性檢出率可達66.6%，而攜有HLA-B51的人患有BD的風險增加了大約6倍)^[5]。另有研究表明，除HLA-B51之外，HLA-A、HLA-B等位基因、MHCI類多肽相關序列A(MICA)也可能間接參與BD發(fā)病過程(主要影響HLA基因的連鎖不平衡)^[6]。(3)細胞因子：Xavier等^[7]通過對比NBD與多發(fā)性硬化、病毒性腦膜炎患者及健康人群中腦脊液一些細胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、干擾素-γ及IL-10)，均有不同程度的升高，但IL-6在NBD活動期顯著升高。由于IL-6可介導組織中白細胞的遷移，幫助炎癥細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過募集和激活不同炎癥細胞來協(xié)調免疫應答反應，誘導自身免疫性組織損傷，同時IL-6還可誘導成纖維細胞中產(chǎn)生過量的血管內皮生長因子(VEGF)，使血管的通透性增強，進一步造成腦實質和腦血管的損傷^[8]，故推測IL-6可能參與NBD的病理生理過程。

表213例NBD患者的實驗室檢查及影像學特點

3.2臨床表現(xiàn)

NBD的臨床表現(xiàn)多樣，無明顯特異性，常按腦部解剖分為兩類：較常見的為腦實質受累，可出現(xiàn)如頭痛、頭暈、偏癱、感覺障礙、失語、共濟失調、視物模糊等神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損癥狀，另外少見的為非實質性損傷，可表現(xiàn)為硬腦膜血栓形成、動脈血管炎，顱內動脈瘤和腦膜炎等^[9]。本組患者中9例患者有腦部實質性損傷，3例患者累及腦膜，1例實質性損傷與非實質損傷同時存在。頭痛是NBD最常見的臨床表現(xiàn)，可以是慢性病程，表現(xiàn)為長期的偏頭痛樣或緊張性頭痛，也可以是繼發(fā)于顱內靜脈竇血栓形成或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的急性病程。Davatchi等^[10]統(tǒng)計6075例成人BD患者，其中10.6%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中70%表現(xiàn)為頭痛。在本組患者中僅有5例(38.4%)有頭痛癥狀，與上述報道不符，考慮可能由于樣本較少，存在統(tǒng)計偏倚；另外還可能于某些BD患者的頭痛癥狀較輕，臨床上未予以重視。另有文獻報道部分NBD患者首發(fā)癥狀可為精神行為的異常，表現(xiàn)為欣快、躁動不安、偏執(zhí)、強迫性行為等，這些癥狀甚至可在疾病早期發(fā)生，如此時影像學正常，常被誤診為軀體形式障礙，需謹防誤診^[11]。

3.3輔助檢查

3.3.1腦脊液檢查

在NBD患者的腦脊液檢查中，約70%~80%患者腦脊液正常，急性NBD細胞數(shù)多升高，通常<100細胞/mm³，極少超過1000細胞/mm³，慢性進展性NBD約有15%的患者的腦脊液細胞數(shù)可在正常范圍內，大部分患者的總蛋白稍微升高^[12]。本組患者中6例完善腰椎穿刺檢查，3例(50%)白細胞計數(shù)、蛋白升高，均升高不明顯，3例白細胞計數(shù)、蛋白在正常范圍內，與報道略有偏差，可能與是否活動期有關。

3.3.2影像學檢查

NBD最常見發(fā)病部位為腦干(特別是腦橋)，基底節(jié)區(qū)、間腦及腦室周圍白質區(qū)域亦可受累，偶見大腦半球孤立及脊髓受累。經(jīng)典影像學表現(xiàn)為急性期及亞急性期多發(fā)、斑點狀、邊界不清T1WI低信號，T2WI、FLAIR、DWI高信號病灶，T1增強可見強化；在慢性期，可以看到較小的病灶，通常無強化。但臨床遇到大腦半球孤立病灶時需與腫瘤、膿腫、先天性囊腫等鑒別^[13]。NBD累及脊髓時可表現(xiàn)為不同長度的頸髓或胸髓單發(fā)或多發(fā)炎性病變，但通常伴有腦實質損傷^[14]，此時需與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病相鑒別^[15]，但本研究中有1例患者僅有C4~7頸髓損傷，較為罕見。NBD患者顱內血管和腦膜亦可累及，主要表現(xiàn)為缺血性腦卒中或腦膜炎等癥狀，分別行腦血管檢查及頭顱MRI增強(特別是Gad-T1WI圖像)可發(fā)現(xiàn)顱內動靜脈血管狹窄、閉塞或腦膜的強化^[¹⁶^，¹⁷^]。Kikuchi等^[18]研究發(fā)現(xiàn)慢性進展性NBD特征性影像學改變?yōu)槟X干的萎縮(特別是不對稱型)，故臨床上可利用MRI評估腦干的萎縮情況，并結合患者腦脊液中IL-6的水平，早期篩選出NBD患者，及早干預，延緩其進展。本組3例患者頭顱MRI可見腦溝、腦室變大等腦萎縮表現(xiàn)，因為條件有限，筆者未能對該組患者的腦干萎縮情況進行定量分析。

3.4治療與預后

對于NBD的治療尚缺乏大規(guī)模臨床循證醫(yī)學證據(jù)，目前急性期首選甲潑尼龍沖擊聯(lián)合免疫抑制劑，強化治療后需長期維持治療以控制病情和減少復發(fā)^[19]，當患者不能耐受或病情未得到有效控制時，可以選用TNF-α拮抗劑(如英夫利昔、阿達木單抗、依那西普)、干擾素?，F(xiàn)越來越多研究表明TNF-α拮抗劑可能對嚴重和難治性NBD患者有效^[²⁰^，²¹^]，本組3例急性起病患者在應用激素和免疫抑制劑效果不理想時加用TNF-α拮抗劑后癥狀得到緩解，IL-6是急性和進行性NBD中最重要的炎性細胞因子，托珠單抗(一種結合可溶性和膜結合的IL-6受體的人源化單克隆抗體)可能對于頑固性或不耐受常規(guī)治療(包括抗TNF治療)的NBD患者有效^[22]，因該藥仍缺少大量臨床研究，本組患者未應用該藥治療。當NBD出現(xiàn)顱內靜脈竇血栓時，急性期可應用激素，抗凝藥物的療效不確定，但如果要使用抗凝藥物需排除動脈瘤的可能。腦干病變、脊髓病變、腦實質的損傷、腦脊液細胞數(shù)的升高提示預后不良^[23]。