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文/虞夢奇 特約撰稿員

核心提要

1.全球多家研究機構(gòu)宣布能通過新血液檢測技術(shù)在阿爾茨海默病人發(fā)病前作出檢測。目前美國C2N Diagnostic是惟一一家已開始面向市場提供相關(guān)服務(wù)的機構(gòu)。

2.由于對病情認知局限、診斷效率低等原因，老年癡呆癥普遍確診時間較長，甚至可達10年。

3.最新研究顯示，β淀粉樣蛋白和tau蛋白與阿爾茨海默癥相關(guān)的異常，都能通過血液檢測被發(fā)現(xiàn)。不過仍需要在更多人群中展開臨床試驗，才能證明血液篩查技術(shù)的準確性。

4.其它一些對阿爾茨海默癥的早期篩查手段也在不斷出現(xiàn)。美國杜克大學(xué)能夠通過檢測視網(wǎng)膜各層的厚度和紋理來檢測這一癥狀；首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授的團隊研究發(fā)現(xiàn)了可在癥狀出現(xiàn)前5年至7年進行預(yù)測的生物標志物。

醫(yī)學(xué)重大突破：一滴血可提前10年確診老年癡呆癥？

12月1日，一則醫(yī)療信息震動了整個醫(yī)療界并引發(fā)爭議。美國密蘇里州圣路易斯市的一家生物醫(yī)學(xué)公司C2N Diagnostic，開始向美國和歐洲市場銷售早期篩查以輔助診斷阿爾茨海默癥的血液測試服務(wù)，一次收費1250美元，10天內(nèi)出結(jié)果。

BBC的消息稱，通過驗血可以檢測一種跟老年癡呆有關(guān)的微量蛋白。即使在還沒發(fā)病之前，血液中這種蛋白的含量就會升高。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這種叫p-tau217的蛋白可以準確預(yù)測阿爾茨海默氏癥，其準確率達96％。

美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊發(fā)現(xiàn)，這種通過檢查人體血液p-tau217水平的方法效果可以跟 PET 掃描一樣好。

他們可以在少到4毫升的血液中，觀察到p-tau217蛋白的水平是否升高。

該研究團隊已知，在阿爾茨海默病人發(fā)病前，就能在他們的大腦和脊髓液中檢測到這種蛋白質(zhì)。

盡管按照該公司說法，這項測試不適用于一般性篩查或無癥狀的。盡管有關(guān)測試準確性的研究報告還沒有正式在專業(yè)期刊上發(fā)布；盡管該測試還沒有獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，目前只能依據(jù)針對商業(yè)實驗室的規(guī)則銷售；但是，美聯(lián)社還是將其稱為阿爾茨海默癥治療領(lǐng)域的“一次飛越”，畢竟，面對這一困擾人類百多年的神秘疾病，從醫(yī)生到患者都太需要一種能夠?qū)崿F(xiàn)準確早期診斷的手段了。

據(jù)悉，瑞典隆德大學(xué)（Lund University）和美國班納老年癡呆癥研究所（Banner Alzheimer’s Institute）的科學(xué)家組成的國際研究小組，針對阿爾茨海默癥（AD）的1400多例病例和一些實驗性生物標記物進行了研究，并開發(fā)出一種新血液檢測技術(shù)，能提前20年檢測出老年癡呆癥。北京的宣武醫(yī)院也宣布研究發(fā)現(xiàn)了可在癥狀出現(xiàn)前5年至7年預(yù)測阿爾茨海默癥的生物標志物，外周血神經(jīng)源性外泌體突觸蛋白。新加坡國立大學(xué)(NUS)的研究人員也在今年提出了一種被稱為放大等離子體外泌體(APEX)的測試，它可以檢測出一種表明早期阿爾茨海默氏癥的分子。但美國C2N Diagnostic是目前這個新血液檢測技術(shù)驗證老年癡呆癥比賽中，惟一一家將測試設(shè)備與血檢服務(wù)推向市場的公司。并已開始提供相關(guān)服務(wù)。

確診老年癡呆癥，最長的竟要10年時間？

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，與年齡有密切關(guān)聯(lián)，現(xiàn)在全世界約有3000到3500萬患者，到2050年預(yù)計還將增加一倍，美國約有500萬患者，中國約有1000萬患者，在中國85歲以上老齡人口中，三分之一患有此病，而且據(jù)測算，預(yù)計到2050年，中國患者人數(shù)將超過2800萬。

之所以有關(guān)阿爾茨海默癥的統(tǒng)計數(shù)據(jù)都使用“約”字，是因為這種疾病有一種特性，即很難做早期診斷。中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會會長范利說，“與居高不下的發(fā)病率形成鮮明對比，阿爾茨海默病在我國有3個低：認知程度低、就診率低、接受治療比例更低”，85%的患者家庭認為，老人記憶下降、行為發(fā)生改變是自然衰老過程，因而延遲就診，導(dǎo)致病情越來越重。而這也是阿爾茨海默癥治療效果不佳的主要原因之一，近年針對它的多種藥物研發(fā)宣告失敗，影響因素之一就是參加臨床試驗的患者基本都已處于中晚期，難以體現(xiàn)治療效果。

2019年中國研究人員發(fā)布的《阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報告》顯示，中國阿爾茨海默病患者從出現(xiàn)癥狀到首次確診的平均時間在1年以上，由于病人及家屬對病情認知的局限，67%的患者在確診時為中重度。這種情況不僅限于中國，美國加州圣何塞的63歲退休塔米·梅達（Tammy Maida）告訴美聯(lián)社，在自己確診患上阿爾茨海默癥之前，醫(yī)生花了10年時間，一開始將她的癥狀歸因于抑郁、焦慮或更年期，直到去年花費5000美元的做了腦部CT掃描，才最終證明她患有阿爾茨海默癥。

根據(jù)美國國立衛(wèi)生院（NIH）的指南，阿爾茨海默氏癥分為三期，其癥狀表現(xiàn)不同。 初期，患者會出現(xiàn)記憶喪失和其他認知障礙，可能包括流浪和迷路、無法處理金錢和支付賬單、重復(fù)提出相同問題、以及花費更長的時間完成正常的日常生活行為以及性格和行為改變。中期，損害出現(xiàn)在控制語言、推理、感覺處理和意識思維的大腦區(qū)域，記憶力減退和混亂更加嚴重，患者開始在識別家人和朋友方面遇到困難，無法學(xué)習(xí)新事物，無法執(zhí)行穿衣服這樣的多步驟任務(wù)或應(yīng)對新情況，還可能會產(chǎn)生幻覺、妄想和妄想癥，并可能表現(xiàn)出沖動。到了晚期，斑塊和纏結(jié)散布在整個大腦中，大腦組織明顯萎縮，此時患者已無法溝通，只能完全依靠他人護理，快要接近尾聲時，隨著身體機能喪失，患者可能大部分時間或完全臥床。

圖注/神經(jīng)心理學(xué)篩檢可以協(xié)助阿茲海默癥的診斷。在此試驗中，受試者會被要求在另一張紙畫出圖中的圖形。另外也可能會請受試者記住單詞、閱讀，或是遞減數(shù)字。

當(dāng)前，美國標準的診斷阿爾茨海默癥的方法，總體上屬于排除法，因為癡呆可能是多種原因引起的，又沒有高精度的針對性測試工具，只能把其它原因都排除后，再定性為“可能的阿爾茨海默氏癡呆”，實際意思是找不到其他導(dǎo)致癡呆的原因。 在這一過程中，醫(yī)生會反復(fù)詢問患者的整體健康信息，使用哪些處方藥和非處方藥、飲食、病史、日?；顒幽芰σ约靶袨楹托愿褡兓龋€要反復(fù)做記憶力、問題解決、注意力、計數(shù)和語言等方面的測試，然后是標準醫(yī)學(xué)檢查，例如血液和尿液檢查，以確定誘發(fā)癡呆問題的其他可能原因，最后執(zhí)行腦部掃描，例如CT掃描，核磁共振（MRI）或PET掃描，以徹底排除其他可能的原因。當(dāng)然，患者去世后，將臨床措施與尸檢中的腦組織檢查相結(jié)合，可以肯定地診斷出阿爾茨海默氏病。

了解醫(yī)生面對的這一診斷困難局面，便可以理解為什么血液檢測技術(shù)會引發(fā)業(yè)內(nèi)轟動了，這不僅是在解決醫(yī)學(xué)問題，也是在解決社會問題。 雖然目前還沒有治療阿爾茨海姆癥的特效藥，任何一種藥物或其他干預(yù)措施都不可能成功治愈它，但是，即使無法停止或逆轉(zhuǎn)潛在的疾病過程，也可以通過對疾病過程早期介入，將患者的日常功能維持一段時間，并減緩某些問題，如記憶力減退。早期診斷還有一個重要作用是，它可以幫助家庭計劃未來，患者因而有時間處理財務(wù)和法律事務(wù)，家人有時間解決患者潛在的安全問題，了解患者生活安排，社區(qū)也可以由此建立相應(yīng)的支持網(wǎng)絡(luò)。

圖注/這張腦部PET圖像，顯示這名患者的顳葉功能喪失。是老年癡呆的典型癥狀。

滴血驗證老年癡呆技術(shù)能否替代CT、MRI等復(fù)雜儀器，

成為早期老年癡呆篩查的金標準？中國也有同類技術(shù)在實驗

血液檢測從原理上看非常有前途。

眼下對于阿爾茨海默癥的成因還不完全清楚，主要假設(shè)是，患者腦細胞外面聚集的β-淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 是罪魁禍首，當(dāng)?shù)矸蹣忧绑w蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)被一種叫做β-分泌酶的酶切斷時，就會形成β-淀粉樣蛋白，它在細胞基質(zhì)沉淀聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用。β-淀粉樣蛋白沉積不僅與神經(jīng)元的退行性病變有關(guān)，而且可以激活一系列病理事件，包括星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活、血腦屏障的破壞和微循環(huán)的變化等，被認為是導(dǎo)致阿爾茨海姆癥病人腦內(nèi)老年斑周邊神經(jīng)元變性和死亡的主要原因。

與此同時，學(xué)界30年來還長期存在一個爭論，即β淀粉樣蛋白不是阿爾茨海默癥的主因，tau蛋白才對患者認知障礙發(fā)生與進展有更大影響。這種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默氏癥患者的大腦中形成纏結(jié)，就像大腦細胞片中的綠色股線一樣。研究顯示，與沒有癡呆癥或額顳癡呆、血管性癡呆或帕金森氏病等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人相比，阿爾茨海默氏癥患者的tau蛋白中p-tau217的含量高7倍。

美國梅奧診所研究人員2015年發(fā)表于權(quán)威期刊《大腦》（Brain）上的論文稱，他們通過檢測3600多份尸檢大腦樣本，發(fā)現(xiàn)功能失調(diào)的tau蛋白積累，是阿爾茨海默病患者認知能力下降和記憶力減退的真正源頭。一方面，異常的tau蛋白從一個細胞傳播到另一個細胞，從而將病理性tau蛋白傳播到大腦皮層，影響患者參與高水平的思維、計劃、行為和注意力，另一方面，tau蛋白的變化可致使海馬神經(jīng)元，即記憶的中心的軌道變得不穩(wěn)定，異常的tau蛋白積聚在神經(jīng)元，最終導(dǎo)致這些神經(jīng)元死亡。

不論爭論結(jié)果如何，最新研究顯示，β淀粉樣蛋白和tau蛋白與阿爾茨海默癥相關(guān)的異常，都能通過血液檢測被發(fā)現(xiàn)。

圖/阿茲海默癥中，Tau蛋白異常會造成腦細胞內(nèi)的微管瓦解.

今年7月28日，密蘇里州圣路易市華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在美國阿爾茨海默癥病人協(xié)會舉辦的一個線上國際會議中報告了他們的研究結(jié)果，并將其發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》，稱只要采血4毫升，檢測血漿中tau蛋白p-tau217水平有所增加，就能確診阿爾茨海默癥。他們發(fā)現(xiàn)，在患者出現(xiàn)癥狀之前，其大腦和脊髓液中p-tau217水平便已開始增加，基于此，他們在瑞典，哥倫比亞和美國對三個不同群體的1402人做了臨床檢測對比，結(jié)果顯示，診斷準確率在89%至98%之間，其表現(xiàn)優(yōu)于MRI腦部掃描，與PET掃描一樣好。

加州大學(xué)舊金山分校的阿爾茨海默氏病研究人員邁克爾·韋納博士說：“這項血液檢查非常準確地預(yù)測了大腦中哪些人患有阿爾茨海默氏病，包括看似正常的人。這不是治愈方法，不是治療方法，但是如果無法診斷，就無法治療。準確、低成本的診斷確實令人興奮，因此是一項突破。”馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)教授魯?shù)婪颉ぬ蛊澮舱f：“基于數(shù)據(jù)，這是向前邁出的一大步?！?/p>

而2019年10月發(fā)表于美國《神經(jīng)學(xué)》周刊的一篇論文則顯示，通過血漿檢測Aβ42/Aβ40的指標，特別是再把這些指標與檢測對象年齡等指標結(jié)合使用后，可以基本準確的診斷腦細胞外β淀粉樣蛋白變異狀況，試驗中篩查了158名當(dāng)前認知正常的個體，其結(jié)果與β淀粉樣蛋白蛋白PET掃描結(jié)果吻合度極高，主要用于篩選潛在的阿爾茨海默氏病患者。

目前，C2N Diagnostic新上市的血液檢測看起來針對的也是β淀粉樣蛋白，其臨床試驗情況和數(shù)據(jù)，由于沒有論文問世還不得而知，但公司宣傳材料列舉了將相關(guān)測試與PET腦部掃描比較后結(jié)果：如果PET掃描顯示β淀粉樣蛋白聚集，血液測試結(jié)果與其有92%的吻合度，如果PET掃描陰性，則血液檢查可以在77%的案例中排除β淀粉樣蛋白堆積。不過，美聯(lián)社報道也說，該公司的技術(shù)可以測量兩種類型的淀粉樣蛋白顆粒以及其它各種形式的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)都可能揭示某人是否具有比較高的患病風(fēng)險的基因。將這些因素組合成一個包括年齡在內(nèi)的公式，就可以給測試者打分，表明患病可能性較低，中等或較高。

C2N Diagnostic所使用的專利也同樣來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院，領(lǐng)導(dǎo)其研究的戴維·霍爾茨曼（David Holtzman）和蘭德爾·貝特曼（Randall Bateman）均來自這所大學(xué)。貝特曼說，如果測試結(jié)果將某人歸為低等類別，那么此人出現(xiàn)癡呆癥狀后，醫(yī)生可以主要去尋找阿爾茨海默癥之外的病因，因為有上千種可能導(dǎo)致個體認知受損的原因，從維生素缺乏癥到藥物治療的副作用。他說：“我認為這與我們現(xiàn)在對患者進行的標準測試沒有什么不同”，只是它使用血液測試而非腦部掃描，“而且即使是PET掃描，也不是100%準確”。

而相對謹慎的獨立專家則說，恐怕需要在更多人群中展開臨床試驗，其中包括反映出更多種族和民族多樣性的那些人群，才能證明血液篩查技術(shù)的準確性。此外，還需要完善和標準化測試，以便對結(jié)果展開一致的分析，并且需要獲得聯(lián)邦監(jiān)管機構(gòu)的批準。

市場則對這一技術(shù)呈現(xiàn)出迫不及待的歡迎。 業(yè)內(nèi)人士認為，血液測試阿爾茨海默癥最終可能會比人們預(yù)料更早地得到廣泛使用，從而使那些開始出現(xiàn)輕度記憶障礙的人了解他們是否會發(fā)展為老年癡呆癥，或者是否患有另一種病情可能不太積極或發(fā)展迅速的疾病。而且，將來可能會對沒有任何癥狀的人做相關(guān)血液檢查，如果發(fā)現(xiàn)令人擔(dān)憂的生物標志物水平，也許就可以將其作為最初的篩查工具，然后再做PET掃描。

與此同時，其它一些對阿爾茨海默癥的早期篩查手段也在不斷出現(xiàn)。 美國杜克大學(xué)研究人員今年5月宣布，開發(fā)出一種新的成像技術(shù)，能夠通過檢測視網(wǎng)膜各層的厚度和紋理，來檢測阿爾茨海默癥。他們在《科學(xué)報告》雜志線上版發(fā)表研究報告稱，視網(wǎng)膜紋理可以提供這種病的早期生物標記，而這所大學(xué)開發(fā)的成像技術(shù)則可幫助發(fā)現(xiàn)這一預(yù)警信號，其原理是有研究表明，阿爾茨海默病會引起視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變，最明顯的是會導(dǎo)致視網(wǎng)膜頂層變薄。

今年8月，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授的團隊也宣布，研究發(fā)現(xiàn)了可在癥狀出現(xiàn)前5年至7年預(yù)測阿爾茨海默癥的生物標志物，外周血神經(jīng)源性外泌體突觸蛋白。相關(guān)研究論文《外周血神經(jīng)源性外泌體突觸蛋白預(yù)測阿爾茨海默癥無癥狀期》發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)期刊《阿爾茨海默病與老年癡呆癥》（Alzheimer's & Dementia），該團隊通過對5年至7年前認知功能正常人群隨訪，共收集了739例受試者，發(fā)現(xiàn)并驗證了外周血神經(jīng)源性外泌體突觸蛋白的標志作用，而后又通過家族性阿爾茨海默病隊列中的受試者進一步驗證了這一結(jié)果，確認通過上述生物標志物的相關(guān)檢測可提前5年至7年預(yù)測阿爾茨海默癥。