免疫T細(xì)胞（CAR-T）在治療白血病、淋巴瘤等血液類疾病方面如今取得突破，但是對(duì)付實(shí)體腫瘤一直效果不盡如人意。日前，日本研究人員通過誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）培養(yǎng)出自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞），并分三次輸入一名頭頸部惡性腫瘤患者，這也是日本首次嘗試?yán)胕PS細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤。

臨床試驗(yàn)主要用于治療退行性疾病

iPS細(xì)胞技術(shù)是將已經(jīng)分化好的體細(xì)胞，如皮膚、神經(jīng)細(xì)胞、心肌細(xì)胞等，通過重編程的方式，將4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)進(jìn)體細(xì)胞里，從而使體細(xì)胞又重編程回到多能干細(xì)胞的狀態(tài)，也就是未分化狀態(tài)。

“體細(xì)胞只有一種功能，而經(jīng)過iPS技術(shù)回到未分化狀態(tài)，就可以有各種潛能，通過進(jìn)一步分化變成個(gè)體全部器官組織和有功能的體細(xì)胞?！碧旖虼髮W(xué)藥學(xué)院教授劉子川介紹，因此這項(xiàng)技術(shù)在臨床上最早用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，比如用于非可逆的退行性疾病，讓損傷后的細(xì)胞恢復(fù)再生能力。

目前美國(guó)官方網(wǎng)站公布了20項(xiàng)與iPS細(xì)胞技術(shù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)，主要針對(duì)神經(jīng)和視覺相關(guān)的退行性疾病，如和神經(jīng)退化相關(guān)的帕金森病，和視神經(jīng)退化相關(guān)的黃斑變性性疾病，和心肌梗死相關(guān)的心臟衰竭等的治療，此外還應(yīng)用于癌癥的免疫療法。

“與來自胚胎的多能干細(xì)胞（ES）技術(shù)相比，iPS細(xì)胞技術(shù)有一個(gè)重要的缺陷?！眲⒆哟ń忉?，因?yàn)樗怯弥鼐幊碳夹g(shù)把4個(gè)轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)進(jìn)體細(xì)胞里，其中c-Myc轉(zhuǎn)錄因子是致癌基因。而且iPS細(xì)胞擴(kuò)增能力特別強(qiáng)，它的復(fù)制傳代屬于爆發(fā)式擴(kuò)增，也可能會(huì)導(dǎo)致基因突變?！盁o論是這種不穩(wěn)定的增殖能力，還是基因突變以及自身攜帶的致癌基因，都會(huì)導(dǎo)致其在人體內(nèi)產(chǎn)生畸胎瘤或腫瘤?！?/p>

另一個(gè)問題是，iPS細(xì)胞不像胚胎多能干細(xì)胞，它可以來源于身體各個(gè)不同位置的體細(xì)胞，再加上培養(yǎng)條件、培養(yǎng)代次以及處理方式不同，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞來源的異質(zhì)性。雖然這種差異很小，但是還是存在的。把iPS細(xì)胞作為細(xì)胞類藥物應(yīng)用于治療，如果每批治療用的細(xì)胞有差異，那么治療效果也會(huì)受到影響。

“雖然相比于其他細(xì)胞療法，iPS細(xì)胞已經(jīng)把異質(zhì)性降到很低，但異質(zhì)性還是存在，需要進(jìn)一步解決?！眲⒆哟ㄕf。

iPS細(xì)胞加免疫治療實(shí)體腫瘤前景廣闊

正常人的免疫系統(tǒng)是可以識(shí)別并殺死腫瘤的，但當(dāng)腫瘤細(xì)胞比較強(qiáng)大，我們識(shí)別不了又殺不掉的時(shí)候，人就會(huì)得癌癥。免疫治療就是把人體內(nèi)的免疫細(xì)胞提取出來，通過體外增殖，而后再輸回人體去攻擊腫瘤細(xì)胞，目前針對(duì)白血病、淋巴瘤等血液腫瘤的CAR-T技術(shù)就是前景非?？春玫募?xì)胞免疫治療方案。

但CAR-T細(xì)胞治療的問題是只能自體輸送，它不僅要取決于病人的狀態(tài)，體外細(xì)胞擴(kuò)增與加工也需要時(shí)間等待。而此次日本進(jìn)行的移植免疫細(xì)胞治療癌癥的手術(shù)，向患者癌組織附近血管一次注射約5000萬個(gè)NKT細(xì)胞。NKT細(xì)胞是一種可對(duì)癌細(xì)胞發(fā)動(dòng)高效攻擊的免疫細(xì)胞，但人體內(nèi)僅有少量這種細(xì)胞。研究人員從健康人的血液中采集NKT細(xì)胞并培育出iPS細(xì)胞，再使iPS細(xì)胞分化生產(chǎn)出大量NKT細(xì)胞后注入患者體內(nèi)。

“NKT細(xì)胞作為一類先天性T淋巴細(xì)胞，之所以具有獨(dú)特的抗腫瘤效果，是因?yàn)樗瑫r(shí)具有兩種免疫細(xì)胞的特征，一種是T細(xì)胞，也就是淋巴細(xì)胞，還有一種是自然殺傷性細(xì)胞，也就是NK細(xì)胞?！眲⒆哟ń榻B，NKT細(xì)胞不會(huì)區(qū)分自體和異體，因?yàn)樗挥幸环N不變T細(xì)胞受體，可以針對(duì)組織相應(yīng)性抗原（MHC）不明顯的實(shí)體瘤，不會(huì)對(duì)其他正常組織進(jìn)行進(jìn)攻，所以不會(huì)產(chǎn)生異體移植物抗宿主病?！岸襈KT細(xì)胞還有調(diào)節(jié)作用，可以激活腫瘤患者體內(nèi)自身的免疫細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤的效果?！?/p>

“NKT細(xì)胞主要存在于肝臟和骨髓里，量很小，但通過此次臨床試驗(yàn)可以看到，治療實(shí)體瘤需要輸入大量的NKT細(xì)胞?！眲⒆哟ń忉?，如果單純地在體外擴(kuò)增NKT細(xì)胞，目前的技術(shù)效率沒有那么高。但是iPS細(xì)胞的擴(kuò)增能力特別強(qiáng)，通過提取出健康人的NKT細(xì)胞，經(jīng)過iPS細(xì)胞技術(shù)變成多能干細(xì)胞，再分化增殖出NKT細(xì)胞，會(huì)大大提高效率，并且能夠做到有需求時(shí)隨時(shí)使用。

“此次臨床試驗(yàn)時(shí)間還比較短，其最終效果還有待時(shí)間檢驗(yàn)。”劉子川表示，而且NKT細(xì)胞雖然有一定的靶向作用，可以廣泛地攻擊腫瘤細(xì)胞。但是相比于安裝了精準(zhǔn)“GPS定位”的CAR-T細(xì)胞技術(shù)，iPS-NKT對(duì)于指定實(shí)體瘤的殺傷并不直接。所以隨著未來對(duì)iPS-NKT細(xì)胞的深入研究，它可能更準(zhǔn)確地打擊實(shí)體腫瘤。