2020年8月21日，《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）正式刊出了一篇來(lái)自國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)研究中心(GCP)的評(píng)論文章[1]—— “中國(guó)腫瘤免疫藥物臨床開(kāi)發(fā)（Clinical development of immuno-oncologyin China）”。該項(xiàng)研究首次向全球報(bào)告了中國(guó)腫瘤免疫藥物臨床開(kāi)發(fā)的完整圖譜，展示了我國(guó)作為抗腫瘤藥物研發(fā)新興力量在過(guò)去十年間取得的突破性發(fā)展和成就。

文章發(fā)表截圖（來(lái)源：Lancet Oncology）

憶往昔崢嶸歲月，看今朝再啟新篇。我國(guó)腫瘤免疫藥物臨床開(kāi)發(fā)面臨哪些挑戰(zhàn)？與全球現(xiàn)況相比較，未來(lái)應(yīng)如何更科學(xué)高效地進(jìn)行免疫藥物開(kāi)發(fā)，從而更好滿(mǎn)足我國(guó)乃至全球腫瘤患者的臨床需求？醫(yī)藥魔方特別邀請(qǐng)到該文第一作者吳大維博士及研究團(tuán)隊(duì)解析研究背景，并整理文章主要結(jié)論和精彩觀點(diǎn)與讀者分享?，F(xiàn)在，就讓我們一探究竟吧！

第一作者：吳大維博士、黃慧瑤博士、唐玉教授

通訊作者：李寧教授

2020年8月，《The Lancet Oncology》刊發(fā)國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院GCP中心文章—— “Clinical development of immuno-oncology in China”，報(bào)告中國(guó)腫瘤免疫藥物臨床研究現(xiàn)狀，探討當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)。這也是醫(yī)腫GCP中心繼《The Lancet Oncology》——“Changes in clinical trials of cancer drugs in China over the decade 2009–18: a systematic review”、《The Lancet Oncology》——“Availability of anticancer biosimilars in 40 countries”、《中華腫瘤雜志》——“2019年中國(guó)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)展” 后發(fā)布的又一重大成果。

該項(xiàng)研究基于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”數(shù)據(jù)，聚焦2010-2019年腫瘤免疫注冊(cè)臨床研究的試驗(yàn)數(shù)量、藥物品種及上市藥物情況；按照試驗(yàn)分期、適應(yīng)證、藥物類(lèi)型、作用靶點(diǎn)等特征進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)。需要注意的是，本項(xiàng)研究納入數(shù)據(jù)僅包含以產(chǎn)品上市為目的的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，而不包括研究者或醫(yī)院發(fā)起的研究，后者在腫瘤免疫領(lǐng)域的數(shù)量也不容小覷。

顯而易見(jiàn)，免疫治療試驗(yàn)數(shù)量逐年增加，2015年是一個(gè)非常顯著的上升拐點(diǎn)。一方面，伴隨國(guó)內(nèi)一系列鼓勵(lì)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新和藥物研發(fā)的政策出臺(tái)，近五年來(lái)中國(guó)腫瘤免疫藥物研發(fā)管線也逐步豐富，成為新的臨床開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)。另一方面，全球范圍內(nèi)2014年P(guān)D-1單抗正式獲批，腫瘤免疫臨床開(kāi)發(fā)熱度極高，也促進(jìn)了國(guó)內(nèi)同類(lèi)藥品的研發(fā)。

從數(shù)據(jù)上來(lái)看，我國(guó)腫瘤免疫治療體量是非常巨大的，體現(xiàn)了三點(diǎn)趨勢(shì)：一是聯(lián)合治療比例增多，二是中國(guó)特色瘤種取得一定的突破，三是PD-1/PD-L1單抗臨床試驗(yàn)占據(jù)全部腫瘤免疫試驗(yàn)的絕大部分（76%）。然而，從全球來(lái)看，PD-1/PD-L1單抗研究的體量實(shí)際上呈現(xiàn)一個(gè)萎縮的趨勢(shì)[2]。據(jù)報(bào)道，這種試驗(yàn)規(guī)模的下降與靶向主要癌癥類(lèi)型的新試驗(yàn)數(shù)量減少有關(guān)，包括肺癌、黑色素瘤、乳腺癌和腎癌等。相比之下，越來(lái)越多的試驗(yàn)開(kāi)始針對(duì)罕見(jiàn)癌癥類(lèi)型，其入組患者人群則要小得多。

目前，國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗研究雖然仍處在一個(gè)高點(diǎn)，隨著競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)激烈、市場(chǎng)趨近飽和，未來(lái)研究體量也很可能縮減。那么，就需要更加精準(zhǔn)的臨床開(kāi)發(fā)策略，在研產(chǎn)品是否還有必要繼續(xù)開(kāi)發(fā)？應(yīng)該在哪些方面進(jìn)行新的開(kāi)拓？針對(duì)已經(jīng)上市的產(chǎn)品，在聯(lián)合策略和適用人群方面有哪些潛在的探索價(jià)值？綜上所述，匯總和系統(tǒng)分析我國(guó)腫瘤免疫藥物臨床研究數(shù)據(jù)，探索未來(lái)發(fā)展方向，對(duì)腫瘤新藥研發(fā)的各類(lèi)從業(yè)人員均具有重要價(jià)值。

2010至2019年，總共有365項(xiàng)腫瘤免疫注冊(cè)藥物臨床試驗(yàn)在我國(guó)開(kāi)展，涉及103種試驗(yàn)藥物，年新增試驗(yàn)數(shù)和藥物數(shù)均呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)。

自2010年1月1日至2019年12月31日，NMPA“藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)”顯示，我國(guó)總共有365項(xiàng)腫瘤免疫藥物臨床試驗(yàn)開(kāi)展，涉及103種試驗(yàn)藥物。在365項(xiàng)試驗(yàn)中，265項(xiàng)（73%）由國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)申辦，100項(xiàng)（27%）由海外企業(yè)申辦。從2010年到2019年，每年啟動(dòng)的免疫治療試驗(yàn)數(shù)量逐年增加（Mann-Kendall檢驗(yàn)，P=0.0008），平均年增長(zhǎng)率為70%。與2015年相比，2016年新增的臨床試驗(yàn)數(shù)量大幅增加了363%。

分期方面，包括148（41%）項(xiàng)I期試驗(yàn)，79（22%）項(xiàng)II期試驗(yàn)，137（38%）項(xiàng)III期試驗(yàn)（其中1項(xiàng)試驗(yàn)處于未知階段）。新增在研（新型）免疫療法數(shù)量也隨著時(shí)間的推移而顯著增加（P=0.0023），年平均增長(zhǎng)率為49%。這一正向增長(zhǎng)展現(xiàn)了中國(guó)生物制藥行業(yè)自2015年以來(lái)取得的進(jìn)步。與此同時(shí)，也給國(guó)內(nèi)臨床開(kāi)發(fā)帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。

103種在研免疫藥物涵蓋6個(gè)治療類(lèi)別、34個(gè)靶點(diǎn)，靶向PD-1和PD-L1的藥物數(shù)量最多，分別達(dá)到23種和14種，截至2019年已有8種免疫藥物在我國(guó)獲批。

中國(guó)用于癌癥治療的免疫腫瘤療法的研發(fā)管線高度集中（即專(zhuān)注于極少數(shù)靶點(diǎn)和治療類(lèi)別），缺乏全新靶點(diǎn)和細(xì)胞療法。為了更好地理解當(dāng)前現(xiàn)狀，研究者將NMPA數(shù)據(jù)庫(kù)中納入的所有免疫療法根據(jù)作用機(jī)制劃分為六個(gè)治療類(lèi)別，并介紹了每種藥物對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)和最新開(kāi)發(fā)階段。

103種藥物分為T(mén)細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑、其他免疫調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞療法、癌癥疫苗、溶瘤病毒和CD3雙特異性抗體六大類(lèi)，其中57（55%）種藥物屬于T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)劑，16（16%）種為細(xì)胞療法，15（15%）種為其他免疫調(diào)節(jié)劑。

103種藥物對(duì)應(yīng)34種不同的靶點(diǎn)，其中靶向PD-1（22%）和PD-L1（14%）的研究最為廣泛，其次是CD19（8%）和CTLA-4（7%），還有12種雙特異性抗體作用于9類(lèi)雙特異靶點(diǎn)。截至2019年12月，多達(dá)20個(gè)靶點(diǎn)尚處于I期研究階段，而PD-1、PD-L1和CD38靶點(diǎn)已有共計(jì)8種藥物在國(guó)內(nèi)獲批。

分析1：靶點(diǎn)分布集中。文中提到，2017年全球范圍內(nèi)已有271個(gè)靶點(diǎn)、940種免疫治療腫瘤藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，2019年更有1571個(gè)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。與全球數(shù)據(jù)相比，國(guó)內(nèi)的免疫靶點(diǎn)分布較為集中，創(chuàng)新性靶點(diǎn)有待挖掘。這主要是因?yàn)閲?guó)內(nèi)制藥公司在創(chuàng)新藥物研發(fā)中采用了典型的"跟隨"模式。這一模式優(yōu)先考慮與先前已驗(yàn)證的化合物類(lèi)似的產(chǎn)品，以避免藥物開(kāi)發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)免疫藥物有必要調(diào)整當(dāng)前策略，以縮小中國(guó)與高收入國(guó)家之間的差距，不僅限于正在開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)數(shù)量，同時(shí)也應(yīng)關(guān)注研發(fā)周期，從而進(jìn)一步提升醫(yī)療創(chuàng)新和藥物可及性。

研究者指出，第一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑（抗CTLA-4和抗PD-1/PD-L1）僅在一小部分腫瘤患者中顯示出療效，針對(duì)巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境等發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的新興靶點(diǎn)正在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)。國(guó)內(nèi)針對(duì)上述免疫調(diào)節(jié)劑的研究并不多；與之相對(duì)，雙特異性抗體的開(kāi)發(fā)成為國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的熱門(mén)。全球范圍內(nèi)，這些新的免疫靶向策略大多仍處于早期開(kāi)發(fā)階段，不良反應(yīng)及療效預(yù)測(cè)因素尚不明確。提高創(chuàng)新靶點(diǎn)藥物研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益的權(quán)衡，值得制藥企業(yè)和政策制定者關(guān)注。

分析2：細(xì)胞療法“雙軌制”監(jiān)管體系。文獻(xiàn)中涉及的中國(guó)細(xì)胞治療數(shù)據(jù)與既往文獻(xiàn)的描述存在較大差異，共計(jì)報(bào)告了203個(gè)測(cè)試產(chǎn)品和121項(xiàng)臨床試驗(yàn)。造成這種差異的主要原因是，在2017年之前，中國(guó)的細(xì)胞治療試驗(yàn)主要是由醫(yī)院發(fā)起，不在NMPA監(jiān)管范圍內(nèi)，因而被排除在數(shù)據(jù)庫(kù)和此次分析之外?？紤]到細(xì)胞產(chǎn)品制備和臨床開(kāi)發(fā)的復(fù)雜性，2017年起，基于風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞療法“雙軌制”監(jiān)管體系逐步形成，即正在開(kāi)發(fā)的用于上市審批的細(xì)胞療法將被NMPA作為新藥進(jìn)行監(jiān)管，而醫(yī)院內(nèi)制備和使用的細(xì)胞療法作為醫(yī)療技術(shù)由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)統(tǒng)一管理。由于對(duì)研發(fā)質(zhì)量的嚴(yán)格要求，截至2019年12月，進(jìn)入藥品路徑開(kāi)發(fā)的細(xì)胞產(chǎn)品還比較有限。通過(guò)提高研發(fā)質(zhì)量，將有更多的細(xì)胞療法按照藥物開(kāi)發(fā)并進(jìn)入市場(chǎng)，使更廣泛的患者受益。

PD-1和PD-L1單抗臨床試驗(yàn)達(dá)到279項(xiàng)；聯(lián)合治療試驗(yàn)比例呈逐年上升趨勢(shì)，聯(lián)合策略以化療為主；以肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌為代表的中國(guó)特色癌種臨床試驗(yàn)數(shù)量達(dá)到62項(xiàng)。

抗PD-1和PD-L1單抗的臨床開(kāi)發(fā)在中國(guó)不斷增長(zhǎng)。NMPA于2018年發(fā)布關(guān)于《抗PD-1/PD-L1單抗品種申報(bào)上市的資料數(shù)據(jù)基本要求》，以規(guī)范臨床試驗(yàn)并加快審批。截至2019年12月，我國(guó)已有總計(jì)279項(xiàng)PD-1和PD-L1單抗臨床試驗(yàn)開(kāi)展，占據(jù)全部365項(xiàng)腫瘤免疫試驗(yàn)的76%，年新增試驗(yàn)數(shù)量也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)（p=0.027），年平均增長(zhǎng)率為152%。

抗PD-1/L1產(chǎn)品單藥或聯(lián)合用藥試驗(yàn)數(shù)量（來(lái)源：Lancet Oncology）

在279個(gè)抗PD-1和PD-L1試驗(yàn)中，127項(xiàng)（46%）為單一藥物試驗(yàn)，152項(xiàng)（54%）為聯(lián)合試驗(yàn)。單一藥物試驗(yàn)的比例平均每年下降30%（P=0.003），聯(lián)合治療試驗(yàn)的比例平均每年增長(zhǎng)34%（p=0.011）。

152項(xiàng)聯(lián)合治療試驗(yàn)中，化療是最主要的聯(lián)合策略，涉及87（57%）項(xiàng)研究；此外，57項(xiàng)(38%)聯(lián)合靶向治療，27項(xiàng)(18%)聯(lián)合免疫治療，3項(xiàng)(2%)聯(lián)合放療，2項(xiàng)(1%)聯(lián)合放化療。共有25項(xiàng)(16%)試驗(yàn)涉及兩種以上治療方式。

癌種方面，以肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌為代表的中國(guó)特色癌種研究數(shù)量分別達(dá)到29（10%）、18（6%）和15（5%）項(xiàng)；治療線數(shù)上，針對(duì)二線或后線治療的研究達(dá)144（52%）項(xiàng)，一線治療和輔助/維持治療研究分別有93（33%）和28（10%）項(xiàng)。

抗PD-1/L1試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)人群（來(lái)源：Lancet Oncology）

分析1：聯(lián)合趨勢(shì)。盡管中國(guó)的抗PD-1和PD-L1試驗(yàn)出現(xiàn)了從單藥試驗(yàn)到聯(lián)合試驗(yàn)的顯著轉(zhuǎn)變，聯(lián)合治療試驗(yàn)的比例仍低于全球數(shù)據(jù)（76%）。因此，應(yīng)更多地關(guān)注新的聯(lián)合策略，如免疫治療聯(lián)合放療；新的聯(lián)合療法開(kāi)發(fā)也應(yīng)當(dāng)具備堅(jiān)實(shí)的科學(xué)基礎(chǔ)，包括有臨床前體內(nèi)模型證據(jù)，單藥治療具備充足的臨床數(shù)據(jù)，以及同類(lèi)聯(lián)合治療已展示出臨床獲益等。研究人員和監(jiān)管機(jī)構(gòu)必須深入考慮聯(lián)合療法的科學(xué)合理性和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

分析2：探索方向。一方面，國(guó)內(nèi)生物制藥公司針對(duì)中國(guó)特色癌種（肝細(xì)胞癌、食管癌、胃癌）開(kāi)發(fā)的抗PD-1藥物有望在全球范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)治療突破。另一方面，抗PD-1和PD-L1在全球獲批的所有癌種中，NSCLC和淋巴瘤在國(guó)內(nèi)得到了充分開(kāi)發(fā)，但Merkel細(xì)胞癌、腎癌、間皮瘤和子宮內(nèi)膜癌的臨床研究還比較少。此外，新輔助、輔助或維持免疫治療策略也值得進(jìn)一步探索。

特別鳴謝

李寧教授和吳大維博士對(duì)全文的審校

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