2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了美國免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學(xué)家在腫瘤免疫學(xué)的貢獻(xiàn)。這兩位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)，都提出了一個新的概念：暫時取消免疫系統(tǒng)的剎車系統(tǒng)（專業(yè)名稱是免疫檢查點），讓免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，使癌細(xì)胞無路可逃，免疫檢查點抑制劑（取消剎車系統(tǒng)的藥物）用于癌癥治療為腫瘤的治療開辟了新的天地。

癌癥免疫治療的重要性已經(jīng)得到了廣泛關(guān)注，免疫治療已成為癌癥治療的重要支柱，改善了許多血液病和實體性惡性腫瘤患者的預(yù)后。這一成功背后的兩個主要驅(qū)動因素是除了檢查點抑制劑(CPI)之外，還有嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞。本文將介紹這兩個免疫療法的最新進(jìn)展。

免疫檢查點抑制劑

免疫系統(tǒng)的一重要特性是能夠分辨體內(nèi)正常細(xì)胞和被視為“異族”癌細(xì)胞，免疫系統(tǒng)可以在保留正常細(xì)胞的同時攻擊癌細(xì)胞。為此，人體使用“檢查點”機(jī)制，某些免疫細(xì)胞上的分子需要被激活（或滅活）才能啟動免疫反應(yīng)。目前備受關(guān)注的免疫細(xì)胞上的檢查點分子是PD-1、PD-L1和CTLA-4，癌細(xì)胞有時會利用這些檢查點來避免被免疫系統(tǒng)攻擊。目前已有針對免疫檢查點PD-1、PD-L1和CTLA-4這三個分子的抑制劑藥物（單克隆抗體，可以滅活檢查點分子），針對這些檢查點的藥物作為癌癥的治療手段展示了無限的前景。

在最近幾年里，研究人員嘗試擴(kuò)大了多種免疫療法的應(yīng)用范圍。檢查點抑制劑的關(guān)鍵研究表明，當(dāng)這些藥物在治療的早期與其他治療相結(jié)合（包括其他免疫療法和化療時），患者存活率會有所提高。

肺癌。檢查點抑制劑被證明是治療晚期肺癌的有效藥物。在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中，兩項試驗表明檢查點抑制劑療法在一線治療中起著一定的作用。三期臨床試驗表明與其他藥物聯(lián)合使用可使患者生存期從6.8個月延長到8.3個月。在另一項臨床三期的試驗中，PD-1抑制劑pbrolizumab將患者1年總生存率從49.4%提高到69.2%，中位無進(jìn)展生存期從4.9個月延長到8.8個月。通常三期臨床試驗如果效果滿意，很快就可以上市銷售，投入臨床使用。

腎細(xì)胞癌。在一項臨床三期試驗中，聯(lián)合使用兩種免疫治療藥物，Nivolumab和ipilimumab（通常用于黑色素瘤），與蘇尼替尼療法相比，該方案將18個月的總生存率從60%提高到75%。值得注意的是，在接受Nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療的患者中，9%的患者腫瘤完全消退。雖然不是沒有潛在的嚴(yán)重毒性，這種結(jié)合免疫療法現(xiàn)在看來很適合治療中晚期腎細(xì)胞癌。這一組合最近獲得美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療中、晚期腎癌。

黑色素瘤。聯(lián)合免疫治療可以減少黑色素瘤患者的腦轉(zhuǎn)移。晚期黑色素瘤是少數(shù)常常轉(zhuǎn)移到大腦的癌癥之一。這種腦轉(zhuǎn)移可以引起嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀，并導(dǎo)致在一年之內(nèi)死亡。在一項臨床二期的試驗中，研究人員觀察了黑色素瘤患者中未治療過腦轉(zhuǎn)移的黑色素瘤患者聯(lián)合使用尼伏魯馬和ipilimumab的效果。94人在完成治療后的14個月中，26%的患者沒有發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，30%的患者的轉(zhuǎn)移減少。令人印象深刻的82%的患者在一年后還活著，而先前接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，存活率是在數(shù)周和幾個月。在試驗中，55%的人出現(xiàn)了明顯的副作用，其中一些影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)。然而，研究作者指出，由于在這項研究中看到的令人印象深刻的效果，這種檢查點組合可以在其他已經(jīng)擴(kuò)散到大腦的癌癥中進(jìn)行臨床研究。

皮膚鱗狀細(xì)胞癌。抗Pd-1檢查點抑制劑cemiplimab(Libtayo)，用于治療皮膚鱗狀細(xì)胞癌。在59例轉(zhuǎn)移性疾病患者中，Cemiplimab表現(xiàn)出明顯的活性；參加試驗的近一半(28例)患者腫瘤縮小了。皮膚鱗狀細(xì)胞癌是第二常見的皮膚癌，雖然大部分患者可以通過手術(shù)切除來治愈，但這種新的治療方法可能對轉(zhuǎn)移的癌癥患者有顯著效果。此前的研究表明，這種已經(jīng)轉(zhuǎn)移的癌癥對其他形式的治療(包括化療)相對無效。

頭頸部腫瘤。彭布羅利珠單抗篇(pbrobrolizumab)對高pd-L1表達(dá)的頭頸部腫瘤有較好效果。三期臨床試驗證實了這一點。

CAR-T療法

CAR-T療法，是一種嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療方法，也被稱為過繼細(xì)胞免疫療法。與檢查點抑制劑不同的是，這種免疫療法利用患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行基因重組技術(shù)操作，然后回輸給患者，以增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力。嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療試驗顯示有長期的療效。

急性淋巴細(xì)胞白血病。CD 19分子因其存在于惡性B細(xì)胞表面而成為腫瘤重要的生物學(xué)標(biāo)志，從而使其成為CAR-T細(xì)胞的有效靶點。一項早期臨床試驗構(gòu)成證實，抗CD 19 CAR-T療法治療兒童最常見的急性淋巴細(xì)胞白血病(Kymriah)有很好的療效。最近的一項臨床二期試驗獲得了初步研究數(shù)據(jù)，證明了向兒童提供這種治療的可行性。在接受試驗的75名兒童中，81%的兒童在治療結(jié)束后3個月出現(xiàn)癥狀和體征下降。在血液中觀察到組織凝集素的持續(xù)時間長達(dá)20個月。隨著時間的推移，90%的兒童存活6個月以上，50%的兒童存活12個月以上。在73%的治療兒童出現(xiàn)嚴(yán)重但短暫的不良反應(yīng)。下一步將是在更多的兒童和更廣泛的年齡范圍內(nèi)測試這一方法，以便研究該療法的長期有效性。

B細(xì)胞淋巴瘤。Zuma-6（Ciloleucel，Yescarta)被用于111例難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床試驗中。經(jīng)過15.4個月的治療后，82%的患者癥狀和體征下降，54%的患者病情完全消退。此外，52%的患者在治療后18個月內(nèi)存活。此藥有一些明顯的副作用，包括骨髓抑制，細(xì)胞因子釋放綜合征，和神經(jīng)癥狀。

難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和14例成人濾泡性淋巴瘤。研究人員從患者體內(nèi)分離出表達(dá)CD 19定向嵌合抗原受體CTL 019的特異性T細(xì)胞，并在實驗室對其進(jìn)行了基因設(shè)計操作，然后將新的細(xì)胞注入患者體內(nèi)。結(jié)果表明，重組CTL 019細(xì)胞快速產(chǎn)生療效，6例B細(xì)胞淋巴瘤(43%)和10例濾泡性淋巴瘤 (71%)完全緩解。這些結(jié)果表明，抗CD 19 CAR-T治療是治療多發(fā)性、復(fù)發(fā)性和難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的一個很有前途的選擇。

總結(jié)

對于免疫檢查點抑制療法，目前的研究主要集中在聯(lián)合方法、圍手術(shù)期應(yīng)用、新的實體腫瘤、反應(yīng)預(yù)測、毒性管理以及在特殊患者群體中的使用。

在細(xì)胞免疫治療方面，最近的研究證實了CAR-T細(xì)胞在急性淋巴細(xì)胞白血病或彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的安全性和有效性。目前，臨床正在研究將CAR-T細(xì)胞在B細(xì)胞惡性腫瘤中的顯著成功轉(zhuǎn)化為其他血液系腫瘤和實體惡性腫瘤的有效治療手段。對實體性惡性腫瘤的CAR-T治療，還沒有一個確定成功的治療方案，期待開發(fā)更先進(jìn)的基因工程CAR-T細(xì)胞，以及更先進(jìn)的殺傷腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞。