編譯：歐陽珊、唐靜宜、董雪、鐘莉莉、劉云媛、何振濟(jì)、莫承科，廣州市婦女兒童醫(yī)院臨床藥師培訓(xùn)基地

（續(xù)前）

摘要

目的：美國重癥醫(yī)學(xué)會頒布了2002年和2007年新生兒和兒童膿毒性休克的血液動力學(xué)支持指南。本報告提供2014年美國重癥醫(yī)學(xué)會對2007年新生兒和兒童膿毒性休克的血液動力學(xué)支持指南的更新。

方法：美國重癥醫(yī)學(xué)會小組成員來自重癥研究機(jī)構(gòu)的學(xué)者和醫(yī)生（2006-2014）。新生兒和兒童年齡組研究的相關(guān)文獻(xiàn)在PubMed/Medline/Embase等數(shù)據(jù)庫（2006-2014）使用以下關(guān)鍵詞搜索：膿毒癥、敗血癥、膿毒性休克，內(nèi)毒素血癥，持續(xù)性肺高血壓，一氧化氮，體外膜氧合，美國重癥醫(yī)學(xué)會指南。

結(jié)果：2002年和2007年的指南被廣泛傳播，翻譯成西班牙語和葡萄牙語，并被重癥醫(yī)學(xué)會和美國心臟病協(xié)會/兒科高級生命支持建議納入。新文獻(xiàn)綜述強(qiáng)調(diào)了在兩個三級兒科中心實施質(zhì)量改進(jìn)措施，改善早期膿毒癥休克的識別和遵守指南提到的第一小時集束化管理，改善指南依從性可將醫(yī)院死亡率從4％降低到2％。資源豐富的發(fā)達(dá)國家和發(fā)展中國家的全球膿毒病倡議數(shù)據(jù)分析，遵循指南第1小時和鞏固期推薦，可進(jìn)一步改善醫(yī)院死亡率。

結(jié)論：2014版的主要新推薦是考慮到機(jī)構(gòu)的具體使用情況。1）“識別集束”包含用于快速識別膿毒性休克患者的觸發(fā)工具；2）“復(fù)蘇和穩(wěn)定期集束”，以幫助遵守最佳實施原則；3）“執(zhí)行管理集束”，以確定和克服追求最佳實施原則的障礙。

關(guān)鍵詞：血流動力學(xué)；新生兒；兒童；膿毒性休克

第一部分：METHODS and RESULTS  （指南制定過程與更新）

1998年醫(yī)療機(jī)構(gòu)開始呼吁在醫(yī)學(xué)界建立最佳實踐指南。2002年和2007年，美國危重癥學(xué)會（ACCM）發(fā)表了兒科和新生兒膿毒性休克血液動力學(xué)支持臨床實踐指南【1，2】，實施指南的研究提示，膿毒性休克的死亡率在既往健康的患兒中死亡率為0-5％，有基礎(chǔ)疾病患兒死亡率為10％【5】。2002年以來，隨著重癥監(jiān)護(hù)實施，新生兒和兒科嚴(yán)重膿毒癥結(jié)局已有所改善，死亡率從97％降至9％），顯著優(yōu)于成人（死亡率為28％）。新版指南基于2002/2007年臨床實踐的更新有兩個目的：1、對2007年版診療建議制定以來出現(xiàn)的新研究進(jìn)行分析和分級以檢驗2007版建議的實用性和有效性；2、對相關(guān)領(lǐng)域治療和預(yù)后的新研究進(jìn)行分析和分級，以確定應(yīng)在何種程度上修改2007年的指南。

METHODS方法

重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會（SCCM）從事小兒膿毒血癥血液動力學(xué)臨床研究的學(xué)者和醫(yī)師，志愿參與本指南的更新。下設(shè)小組并使用循證評分系統(tǒng)對文獻(xiàn)和推薦內(nèi)容進(jìn)行回顧和分級評估。強(qiáng)推薦為數(shù)字1,弱推薦為數(shù)字2。參考文獻(xiàn)分級：A．多個隨機(jī)、對照實驗和至少一個薈萃分析；B．單個隨機(jī)對照實驗；C．隊列研究、病例對照研究；D．專家意見和病例報告。大多數(shù)推薦的推薦強(qiáng)度與證據(jù)等級之間往往存在著不一致。推薦大部分以各小組委員會對系統(tǒng)綜述的意見為基礎(chǔ)，根據(jù)編輯的內(nèi)容，初始由小組組長，最終由主席決定。

相關(guān)文獻(xiàn)通過在以下關(guān)鍵詞和短語在PubMed/Medline/Embase數(shù)據(jù)庫獲?。?006-2014）：膿毒癥、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素血癥、持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）、一氧化氮、體外膜氧合（ECMO）和ACCM指南，在兒童和新生兒的研究篩選了3382篇參考文獻(xiàn)。每專題小組都對這些搜索進(jìn)行了細(xì)化，以確定研究與兒童和新生兒有關(guān)，如果自2007年以來有新的兒科證據(jù)證明有變化，小組成員被要求在2007年新版更新中更改推薦。因為2002年和2007版使用了不同的分級系統(tǒng)，委員會成員對所有舊的和新的建議都進(jìn)行了分級（見上文），由于SCCM成員多元化，多學(xué)科，國際組合以及該文件的工作組委員會成員，本更新依然以先前的指導(dǎo)方針為依據(jù)，其中包括某些血流動力學(xué)支持的推薦藥物不一定會被美國FDA批準(zhǔn)，但其可被批準(zhǔn)和使用在其他國家，如左西孟旦，特利加壓素和依諾昔酮。

RESULTS 結(jié)果

2002年，2007年和2014年指南的演化

許多研究測試了2002年和2007年指南的觀察結(jié)果和推薦，在設(shè)備資源豐富的條件下，機(jī)械通氣機(jī)，IV輸液泵，血管活性藥物和重癥監(jiān)護(hù)系統(tǒng)完備，均一致支持了ACCM/兒科先進(jìn)生命支持（PALS）指南的應(yīng)用。Han等【10】報告早期在社區(qū)醫(yī)院中應(yīng)用2002年版指南的建議與新生兒、小兒的疾病結(jié)局改善有相關(guān)性[病死率8％ vs 38％；NNT=3.3]。如果不能恢復(fù)該年齡小兒血壓到正常范圍，同時維持CRT<3 s，那么時間每增加1 h，調(diào)整病死率比值比將會成倍增長。Ninis等【11】得出相似的報告，腦膜炎球菌所致感染性休克患兒中，延遲應(yīng)用正性肌力藥復(fù)蘇使病死率OR值增加22.6倍。Ventura等【12】在一項隨機(jī)對照研究中證實2007版的指南推薦，發(fā)現(xiàn)和外周滴注多巴胺死亡率20%比較，外周滴注腎上腺素死亡率可降至7%。在一項隨機(jī)對照試驗中，Oliveira等【13】報告使用2002年版指南進(jìn)行連續(xù)上腔靜脈氧飽和度(ScvO2)監(jiān)測，治療的目標(biāo)維持Scv02>70％可將病死率從39％降至12％(NNT=3.6)。Sankar等人【14】在印度的隊列研究證實，治療的目標(biāo)維持上腔靜脈氧飽和度（ScvO2）大于70%可改善預(yù)后（NNT=5）。一項前后對照研究中，Karapinar等【15】報告在美國一家一級醫(yī)學(xué)中心實施2002年版指南獲得最好的臨床結(jié)果，使液體難治性休克28 d病死率降至3％，院內(nèi)病死率為6％(先前健康患兒為3％，存有慢性疾病的患兒為9％)。這一結(jié)果與2002年版指南的最好的臨床目標(biāo)相符【3-5】。與圣瑪麗醫(yī)院2002年前的經(jīng)驗相似【4】，鹿特丹的索菲亞兒童醫(yī)院在其救治中心、轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)和三級監(jiān)護(hù)機(jī)構(gòu)中應(yīng)用2002年版指南的治療建議，紫癜和嚴(yán)重膿毒血癥患兒病死率從20％降低至l％【4】。這些醫(yī)學(xué)中心均使用高流量連續(xù)腎臟替代療法(CRRT)和新鮮冰凍血漿以達(dá)到正常的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)(凝血酶原時間)。

和2007版指南中研究報告顯示無任何危害方面的證據(jù)不同，新版指南提示在資源匱乏醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研究中出現(xiàn)過不一致的結(jié)果。Wills等人研究發(fā)現(xiàn)給予登革熱所致休克的患兒液體復(fù)蘇，生存率近100%。但Maitland等人【17】在撒哈拉沙漠以南地區(qū)，針對嚴(yán)重瘧疾患兒的研究（NEJM，2011）發(fā)現(xiàn)，和維持靜脈液體滴注和輸血比較，液體推注是有害的。Maitland的研究【18】包括了大樣本的嚴(yán)重瘧疾并發(fā)貧血的兒童，其中排除了腸胃炎和低血容量的患者。然而Wills的研究僅包括的人群為登革熱休克且并發(fā)癥為毛細(xì)血管滲漏、血液濃縮、胃腸炎脫水和血容量不足。重要的是，兩項研究均沒有嚴(yán)格遵守2007版指南中推薦的液體推注的細(xì)則，沒有關(guān)注肺部啰音和肝大，沒有關(guān)注保持電解質(zhì)平衡和后續(xù)治療中必要的液體移除。

在2002和2007版ACCM指南中特別強(qiáng)調(diào)，當(dāng)出現(xiàn)肺部啰音或肝大時不推薦繼續(xù)液體推注，應(yīng)給予正性肌力藥來替代【1，2】。ACCM指南液體復(fù)蘇的基本原則是區(qū)分“適應(yīng)癥”和“禁忌癥”。低血容量休克患者需要液體推注，而低鈉血癥和高血容量患者禁止液體推注。嚴(yán)重貧血患者需要輸血，嚴(yán)重營養(yǎng)不良的兒童需要緩慢喂養(yǎng)，心力衰竭或液體超載的患者需要正性肌力藥和利尿劑，而不是液體推注。

委員會成員們?nèi)〉闷毡榈墓沧R，2002年和2007年ACCM/PALS指南的建議以目標(biāo)導(dǎo)向和時間限定為特征，各項研究直接或間接地證實，在“資源豐富”醫(yī)療機(jī)構(gòu)實施指南推薦具有可行性和有效性。2007年以來，美國兒科協(xié)會膿毒癥休克協(xié)作組致力于膿毒性休克的識別和治療的質(zhì)量改善項目，一項重點工作是驗證指南第一小時的指南建議實施情況。四項研究【19-22】已在三甲醫(yī)院的兒童急診室完成，這些機(jī)構(gòu)均執(zhí)行ACCM/PALS指南在膿毒癥復(fù)蘇第一個小時的建議。總體上看，這些均未完全遵循指南推薦60min內(nèi)完成靜脈液體，抗生素和血管活性藥物等目標(biāo)。但這些機(jī)構(gòu)后續(xù)質(zhì)量改進(jìn)的干預(yù)結(jié)局提示過程指標(biāo)和結(jié)果指標(biāo)均有改善。過程指標(biāo)包括縮短給予靜脈給予液體、抗生素和外周血管活性藥物的時間等。結(jié)果指標(biāo)包括住院和PICU停留時間和死亡率。但重要的是，所有的質(zhì)量改進(jìn)措施都是建立在快速識別可疑膿毒性休克、啟動快速臨床評估和實施恰當(dāng)復(fù)蘇的基礎(chǔ)上。一些機(jī)構(gòu)將成功地將心率、呼吸等多元素納入識別并啟動了膿毒癥治療的工具【23，24】。然而，值得注意的是，每個機(jī)構(gòu)使用的實際處理膿毒性休克的方法有明顯的差異，沒有足夠的證據(jù)顯示其中某一項特異性的方法可以被完全認(rèn)同。鑒于資源分配和實施的復(fù)雜性，每家機(jī)構(gòu)采用各自的啟動流程似乎更為合理，細(xì)化推導(dǎo)流程并尋求如何優(yōu)化出具有敏感性和特異性的膿毒癥啟動工具有待進(jìn)一步研究。

從最佳實踐模型的角度來看，Paul【22】等人實施了全院質(zhì)量改進(jìn)計劃，符合ACCM/PALS指南第一小時建議包含的所有五要素：①識別；②建立IV通道；③必要時啟動IV液體和復(fù)蘇；④給予抗生素；⑤必要時予血管活性藥物。完美的實施需要團(tuán)隊的協(xié)同。設(shè)置時間從60到0分鐘，結(jié)果死亡人數(shù)的增加（P<0.05）。與之比較，設(shè)置時間從0到60分鐘可將醫(yī)院死亡率從4.0％降至1.7％。

Han等人【25】分析了全球膿毒癥數(shù)據(jù)庫的兒童原始資料，國家包括醫(yī)療資源豐富的歐洲，北美和南美地區(qū)，以期推導(dǎo)出可改善預(yù)后的“三元組合”治療方法。第1小時內(nèi)復(fù)蘇/緊急復(fù)蘇的三元素包括：①逆轉(zhuǎn)休克的定義為正常血壓和毛細(xì)血管充盈時間<3秒；②給予抗生素；③給予包含10%葡萄糖和生理鹽水的IV輸液。鞏固治療/PICU的三元素包括：①逆轉(zhuǎn)休克的定義為維持同年齡適當(dāng)?shù)墓嘧悍秶鶾平均動脈壓（MAP）-中心靜脈壓（CVP）]和Scvo2大于70％；②及時給予適宜的敏感抗生素及感染控制措施；③機(jī)械通氣的急性呼吸窘迫綜合征患兒維持有效潮氣量在6-8 ml/kg。休克的逆轉(zhuǎn)與同時在復(fù)蘇和穩(wěn)定集化束中使用了2007年ACCM/PALS指南相關(guān)【2】。

2014年更新中的主要新建議

因為2002年版和2007版指南的成功【1，2】，2014年更新版編寫和討論直接針對“如果有，那些變化需要加入更新版中”這一論題。委員會委員需要探尋，是否有2002年版和2007年指南中沒有的，但到2014年已被證實是最好的臨床實踐。新指南更新的推薦非常少。最重要的是從2002年版指南到2014年更新版之間，需要強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容沒有變化。反復(fù)強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容是：①第1小時液體復(fù)蘇和正性肌力藥物的治療目標(biāo)在于維持心率（HR）在同齡正常值范圍；維持血壓正常和毛細(xì)血管再充盈時間≤2s。同時強(qiáng)調(diào)每一次液體推注后都要個體化評估有無液體超載的體征。第1小時內(nèi)給予抗生素。②鞏固期ICU血液動力學(xué)支持的目標(biāo)是維持SvO2＞70%和心指數(shù)（CI）3.3-6.0 L/(min·m2)。同時，調(diào)整合適的抗生素及感染控制措施。

2014年版更新的主要新建議是膿毒性休克的血流動力學(xué)支持應(yīng)在制度層面解決，而不僅僅是依靠臨床醫(yī)生。需依賴于家庭、社區(qū)、院前、急診室，醫(yī)院和ICU設(shè)置等計劃周詳?shù)膮f(xié)作。新指南建議每個機(jī)構(gòu)實施適合自己科室或本地的集束治療方案，包括以下內(nèi)容：

①識別集束方案，包含本機(jī)構(gòu)啟動工具以迅速診斷疑似膿毒性休克患者；

②復(fù)蘇和鞏固期集束方案，引導(dǎo)本機(jī)構(gòu)遵循最佳實踐的共識；

③執(zhí)行集束方案監(jiān)測，監(jiān)測、改進(jìn)和確保機(jī)構(gòu)可遵循最佳實踐的共識。

2014版指南提供了每個集束方案的模板（圖1），供各醫(yī)院的專家委員會參考和審定。

圖1 識別，復(fù)蘇，穩(wěn)定和性能束的示例

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