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quzn 2020-10-12

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結直腸癌患者免疫治療專家共識

王峰 1，王梓賢 1，陳功 1，駱卉妍 1，張東生 1，邱妙珍 1，王德深 1，潘志忠 2，沈琳 3，李進 4，張?zhí)K展 5，徐瑞華 1

1中山大學腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科，華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心，廣州，510060；

2 中山大學腫瘤防治中心結直腸外科，華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心，廣州，510060；

3 北京大學腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科，北京，100142；

4 同濟大學附屬上海市東方醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海，200120；

5 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院腫瘤外科，浙江，310009

通訊作者：徐瑞華，E-mail：xurh@sysucc.org.cn

背景

在過去的數(shù)十年里，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在多個瘤種取得成功。目前，免疫治療已經(jīng)成為結腸直腸癌（colorectal cancer, CRC）治療領域的研究熱點[1，2]。

研究表明，對于錯配修復缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（microsatellite instability-high, MSI-H）的轉(zhuǎn)移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者而言，單獨阻滯程序性細胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1 PD-1)或聯(lián)合使用抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白（anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, anti-CTLA-4）的治療均能夠?qū)崿F(xiàn)持久響應[3-6]。

然而，在患者亞組中檢測出dMMR/MSI-H 狀態(tài)的最佳診斷方法和以抗PD-1為基礎的最佳治療方式依然存在爭議。此外，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性結直腸癌病例為非錯配修復缺陷（mismatch repair-proficient, pMMR）或微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stable, MSS）狀態(tài)，通常無法從ICIs中獲益[3,7]，由此也催生許多研究探尋在這一患者亞組中有效的聯(lián)合治療方案。不僅如此，在非轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者中也已經(jīng)開始開展基于抗 PD-1的治療探索，并取得了一些鼓舞人心的初步證據(jù)[8]。

2020 年 6 月 16 日在中國廣州，來自中國臨床腫瘤學會結直腸癌委員會的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生和外科醫(yī)生們在座談會上針對結直腸癌患者的免疫治療進行了一系列探討。在此總結出幾項專家共識，并列出了相關的臨床證據(jù)（表 1），以此指導如何在真實世界中使用 ICIs 治療結直腸癌患者。

表 1 結直腸癌患者抗 PD-1 治療專家共識

1 檢測 MMR 或 MSI 狀態(tài)的方法

在中國臨床腫瘤學會結直腸癌委員會關于檢測 dMMR/MSI-H 狀態(tài)的最新的共識（2019年10月23日）中，討論了三種潛在的選擇方法：針對 MMR 蛋白的免疫組化（immunohistochemistry, IHC）、針對微衛(wèi)星位點的多重熒光聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction, PCR）和基于MSI算法的二代測序（next-generation sequencing, NGS）——每種方法都有其優(yōu)勢和缺陷[9]。

另外，雖然IHC和PCR對于檢測MMR/MSI狀態(tài)通常有超過90%的一致性，但既往研究表明，dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結直腸癌對PD-1抑制劑的原發(fā)耐藥很大程度上可以歸因于對MMR/MSI狀態(tài)的錯誤診斷，而且大部分誤診病例只使用了以上三種檢測手段中的一種（一般是IHC或PCR）[10]。免疫組化由于其價格低廉且可操作性高被普遍用于檢測MMR狀態(tài)，而PCR也通常在擁有相應平臺的機構中被常規(guī)用作檢測MSI水平的方法。對于IHC和PCR結果不一致或懷疑對抗PD-1治療存在原發(fā)性耐藥的 dMMR/MSI-H的腫瘤，應考慮進行中心審查、遺傳咨詢或采用第三種診斷方法（即 NGS）。

2 抗 PD-1 治療對于初治的 dMMR/MSI-H 轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者是標準治療策略

最近，Ⅲ期隨機臨床試驗KEYNOTE-177的第二次中期分析的結果顯示[11]，與對照組（即雙藥化療±靶向治療：FOLFOX或FOLFIRI±西妥昔單抗或貝伐珠單抗）相比，帕博利珠單抗作為一線治療可顯著提高 dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者無進展生存（progression-free survival, PFS）期（中位 PFS期為16.5個月對比8.2個月；HR為0.60；P=0.0002）。在不同年齡、性別、種族、地區(qū)、分期和 BRAF 狀態(tài)的亞組中，帕博利珠單抗治療組均較對照組顯示出PFS優(yōu)勢。此外，帕博利珠單抗治療組 3 度以上的不良事件發(fā)生率也明顯低于對照組。

由于 KEYNOTE-177 的總體生存（overall survival, OS）數(shù)據(jù)（在高交叉率的背景下）還未公布，帕博利珠單抗是否可用于二線或后線治療尚未明確。不過，帕博利珠單抗PFS曲線的尾端在2年后趨于穩(wěn)定，且兩年 PFS率高達48%[11]，這表明很大一部分患者可能已經(jīng)被帕博利珠單抗的初始治療“治愈”了。進一步地，帕博利珠單抗的客觀有效率（objective response rate, ORR）在一線治療中（KEYNOTE-177: ORR=44%）明顯比二線或后線的治療數(shù)據(jù)高（KEYNOTE-164：ORR=33%）[4]。總的來說，會議成員一致同意PD-1抑制劑應作為 dMMR/MSI-H 轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者一線治療的標準方案。

基于現(xiàn)有的證據(jù)，PD-1抑制劑用于前線治療比用于二線或后線治療能夠取得更好的效果。在單臂研究CheckeMate142中納武利尤單抗對 dMMR/MSI-H 的轉(zhuǎn)移性結直腸癌顯示出與帕博利珠單抗相似的療效和耐受性。雖然帕博利珠單抗和納武單抗均可在中國使用，但還沒有PD-1抗體被國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）所批準用于轉(zhuǎn)移性結直腸癌的治療。因此，帕博利珠單抗、納武單抗和國家藥品監(jiān)督管理局批準針對某些適應證的國產(chǎn)PD-1單抗均可以考慮作為 dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的可選治療策略。

CheckMate 142 研究顯示[5]，一線使用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗較納武單抗單藥顯著提升了ORR（55%對比 31%）并且毒性可控[4]。然而，目前中國還無法使用CTLA-4抑制劑，而且PD-1和CTLA-4雙重阻斷的安全性和有效性需要進一步研究確認以得出可靠的治療建議。

3 為 dMMR/MSI-H 轉(zhuǎn)移性結直腸癌抗 PD-1 治療的真實世界實踐制定個體化策略

雖然PD-1抑制劑很可能成為dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的一線標準治療方案，但在真實世界實踐中，仍然需要對這部分患者制定個體化的 PD-1抑制劑使用策略?；贙EYNOTE-177研究的數(shù)據(jù)和其他相關的臨床證據(jù)，我們總結了針對下列情況中優(yōu)選治療策略的專家共識。

3.1 以快速控制高腫瘤負荷為目標

雖然PD-1抑制劑在二線或后線治療中起效較慢（中位起效時間從 2.8個月至 4.3個月不等）[3,4,6]，KEYNOTE-177研究顯示一線使用帕博利珠單抗對比化療±靶向治療可取得相似的中位起效時間（2.2個月對比2.1個月）[11]。但是，該研究中的PFS曲線顯示，在隨機分組后的前六個月，使用帕博利珠單抗治療的患者趨于更短的PFS期，而疾病控制率也顯著低于化療±靶向治療組（65%對比75%）[11]。因此，當治療目標是快速控制高腫瘤負荷的時候，可以考慮采用化療±靶向治療作為首選治療。根據(jù)腫瘤原發(fā)灶的位置和 RAS/BRAF狀態(tài)推薦使用 ORR 較高的方案（例如左半、RAS/BRAF 野生型的腸癌采用雙藥化療西妥昔單抗治療、RAS或BRAF基因突變的腸癌采用三藥化療貝伐珠單抗治療）。

此外，化療±靶向治療同期聯(lián)合使用帕博利珠單抗目前由于欠缺相關有效數(shù)據(jù)并可能增加毒副作用，還不應被列為此種情況下的常規(guī)方案?？筆D-1 治療可在初始的化療±靶向治療控制疾病以后再考慮引入。

3.2 治療目標為轉(zhuǎn)化疾病為可切除狀態(tài)

目前，采用PD-1抑制劑轉(zhuǎn)化疾病為可切除狀態(tài)的數(shù)據(jù)非常有限，前不久公布的KEYNOTE-177研究的兩組中只有約10%的患者接受以治愈為目的的手術。不過，帕博利珠單抗組的ORR明顯高于化療±靶向治療組（44%比 33%），并且使用帕博利珠單抗可帶來更大范圍的腫瘤退縮。不僅如此，帕博利珠單抗比化療±靶向治療的患者耐受性更好，對那些有治愈機會的患者來說極具價值。所以，抗PD-1單藥可以被考慮作為治療目標是轉(zhuǎn)化疾病為可切除狀態(tài)的優(yōu)選方式。這些患者抗PD-1治療的持續(xù)時間應通過多學科討論來確定。另外，化療±靶向治療同期使用帕博利珠單抗目前由于欠缺相關有效數(shù)據(jù)并可能增加毒副作用，還不應被列為此種情況下的常規(guī)方案。

3.3 針對可切除/寡轉(zhuǎn)移腫瘤

KEYNOTE-177 研究中關于對可切除/寡轉(zhuǎn)移的結直腸癌患者采用帕博利珠單抗對比化療±靶向治療的有效性數(shù)據(jù)有待公布。先前的隨機性研究未顯示出圍手術期或輔助性 FOLFOX 方案化療對未選擇性微衛(wèi)星狀態(tài)的可切除/寡轉(zhuǎn)移的結直腸癌患者可帶來OS的提升[12-14]，但是對于 dMMR/MSI-H 可切除/寡轉(zhuǎn)移的結直腸癌患者使用新輔助或輔助化療的價值尚未明確。正基于此，相比于化療，手術和/或消融聯(lián)合圍手術期抗PD-1治療可作為dMMR/MSI-H的可切除/寡轉(zhuǎn)移腫瘤的結直腸癌患者的優(yōu)選方案。這部分患者使用帕博利珠單抗的最佳治療療程尚不明確，需要通過多學科討論來決定。

3.4 針對美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）體力狀況評分為 1 分或 2 分的患者

之前研究結果表明，體力狀況欠佳的患者難以從抗PD-1治療中獲益[15,16]。與此類似，KEYNOTE-177 研究顯示，帕博利珠單抗無法給 ECOG 體力狀況評分為1分的患者帶來顯著的PFS提升，而且排除了評分為 2分的患者[11]。不過，帕博利珠單抗的3度及以上不良反應發(fā)生率相對較低，在評分為1分的患者中其 PFS 也與對照組相當（HR為0.84,95% CI：0.57-1.24）。因此，抗PD-1治療作為ECOG狀態(tài)評分為1分的患者的優(yōu)選方案。ECOG 體力狀況評分為2分的患者目前尚缺乏使用抗PD-1 治療的證據(jù)；但是，對于腫瘤引起的體力狀況較差的患者，抗 PD-1 治療可以考慮作為可選方案。

3.5 針對 KRAS/NRAS 基因突變的腫瘤

KEYNOTE-177的亞組分析顯示帕博利珠單抗對于患有KRAS/NRAS基因突變腫瘤患者的療效會下降[11]。然而，在研究隊列中，有30%的患者 RAS狀態(tài)未知，并且有KRAS/NRAS基因突變的患者數(shù)也相對較少（n=74），因此對于該結論還需進一步的研究加以證實。有趣的是，CheckMate142研究表明KRAS/NRAS基因突變的患者使用納武單抗的 ORR明顯比KRAS/NRAS野生型的患者低（27%比41%）[5]，而 KEYNOTE-164研究則顯示不同RAS狀態(tài)患者的使用帕博利珠單抗的 ORR相近（RAS突變型對比RAS野生型為37%對比42%）[4]?？紤]到帕博利珠單抗相比于化療±靶向治療具有較好的安全性和相當?shù)腜FS，抗 PD-1治療可作為KRAS/NRAS基因突變的患者亞群的優(yōu)選治療方案。

4 使用抗 PD-1 治療 pMMR/MSS 轉(zhuǎn)移性結直腸癌

眾所周知，單藥阻斷PD-1在pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者中收效甚微 [3,7]。目前的研究主要聚焦兩種提升抗PD-1治療對pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結直癌有效性的策略：一是確定能有效預測抗PD-1治療療效的生物標志物，二是通過聯(lián)合治療克服腫瘤對PD-1阻斷的耐藥現(xiàn)象。

基于 KEYNOTE-158 研究的數(shù)據(jù)，美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）最近加速批準了帕博利珠單抗用于治療高腫瘤突變負荷（high tumor mutational burden, TMB-H，即 FoundationOne CDx 檢測結果為 TMB≥10 mut/Mb）的晚期實體瘤[17,18]。但由于該研究未納入 pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結直腸癌，因此仍不清楚這一結果是否可應用于 pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結直腸癌[17]。

有趣的是，最近一個單臂臨床研究報道了一些轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者（經(jīng)FoundationOne CDx檢測 TMB≥9 mut/Mb。）使用帕博利珠單抗的ORR達到了11%（25/27MSS，2/27未明確）[19]。迄今為止，由于現(xiàn)存的全外顯子測序技術和NGS檢測中應用的生物信息學算法五花八門，似乎不太可能建立起一個統(tǒng)一的TMB閾值來指導PD-1抑制劑在結直腸癌患者中的使用，所以中國的NMPA仍沒有批準任何檢測TMB的技術。

總的來說，PD-1抑制劑目前不推薦在臨床研究之外作為pMMR/MSS轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的常規(guī)治療手段。一些以抗PD-1為基礎的聯(lián)合治療方案（比如納武利尤單抗瑞戈非尼）在單臂的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中顯示了治療 pMMR/MSS 轉(zhuǎn)移性結直腸癌的潛力[20,21]，但還需要Ⅲ期隨機對照實驗的進一步證明。目前為止，只有兩個相關的Ⅲ期研究報道了相關的療效數(shù)據(jù)[22,23]。遺憾的是，這兩個臨床試驗都顯示阿替珠單抗無論是聯(lián)合使用化療貝伐珠單抗或聯(lián)合使用cobimetinib（一種MEK抑制劑）都無法提高對上述類型患者的療效。

因此，除了研究人群以外，以抗PD-1為基礎的單藥治療或聯(lián)合治療方案并不推薦常規(guī)應用于 pMMR/MSS 轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者。

5 抗 PD-1 治療在非轉(zhuǎn)移性結直腸癌中的應用

現(xiàn)有證據(jù)表明，dMMR/MSI-H非轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者從新輔助FOLFOX 方案治療中獲益有限（29%的患者出現(xiàn)進展）[24,25]。而新輔助放化療在dMMR/MSI-H和 pMMR/MSS 的直腸癌中療效相近（有效率均大于90%）[25]。

在單臂NICHE 研究中[8]，新輔助治療配合短期使用納武利尤單抗伊匹木單抗在Ⅰ～Ⅲ期dMMR 結腸癌患者中達到了100%的病理緩解率和 95%（19/20）的顯著病理緩解率[6]。值得注意的是，即便是pMMR/MSS的患者使用該方案后也有27%（4/15）的病理緩解率以及 20%（3/15）的顯著病理緩解率。此外，近期單臂VOLTAGE研究結果也顯示[26]，在新輔助放化療后使用納武利尤單抗給局部進展的MSI-H和 MSS的直腸癌患者分別帶來60%（3/5）和 30%（11/37）的病理性完全緩解。對于接受根治性切除的Ⅱ期 dMMR/MSI-H的結腸癌患者使用5-氟尿嘧啶單藥作為輔助治療可能是不利的[27]。然而，奧沙利鉑作為輔助治療對于Ⅲ期結腸癌的療效似乎并不受MMR/MSI狀態(tài)的影響[28]。目前，關于 dMMR/MSI-H結直腸癌的抗PD-1輔助治療的研究正在進行中（NCT02912559），結果令人期待。

總而言之，鼓勵dMMR/MSI-H非轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者參與以抗PD-1為基礎的新輔助或輔助治療臨床研究中。對于患有基線可切除、局部進展的dMMR/MSI-H結腸癌患者，可以考慮將抗PD-1新輔助治療（需注意 CTLA-4 抑制劑尚未在中國上市）作為合適的治療選項。另外，以抗PD-1 為基礎的單藥或聯(lián)合治療不推薦在臨床研究之外作為 pMMR/MSS 轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者的常規(guī)治療手段。

鳴謝

感謝來自德國德累斯頓Carl Gustav Carus大學醫(yī)院Gunnar Folprecht 醫(yī)生和來自英國倫敦學院大學醫(yī)院的Kai-Keen Shiu醫(yī)生對建立此專家共識的建議和幫助。

參考文獻

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1. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019; 16(6): 361-75.

2. Wu T, Wu X, Wang HY, Chen L. Immune contexture defined by single cell technology for prognosis prediction and immunotherapy guidance in cancer. Cancer Commun (Lond) 2019; 39(1): 21.

3. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015; 372(26): 2509-20.

4. Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol 2020; 38(1): 11-9.

5. Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2017; 18(9): 1182-91.

6. Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable Clinical Benefit With Nivolumab Plus Ipilimumab in DNA Mismatch Repair-Deficient/Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2018; 36(8): 773-9.

7. Overman MJ, Kopetz S, Lonardi S, et al. Nivolumab ± ipilimumab treatment (Tx) efficacy, safety, and biomarkers in patients (Pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSI-H): results from the CheckMate-142 study. Ann Oncol 2016; 27: vi158.

8. Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med 2020; 26(4): 566-76.

9. Committee of Colorectal Cancer CSoCO, Genetics Group of The Committee of Colorectal Cancer CA-CA, Genetics Committee of The Committee of Colorectal Cancer CMDA. [Consensus on the detection of microsatellite instability in colorectal cancer and other related solid tumors in China]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2019; 41(10): 734-41.

10. Cohen R, Hain E, Buhard O, et al. Association of Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer With Misdiagnosis of Microsatellite Instability or Mismatch Repair Deficiency Status. JAMA Oncol 2019; 5(4): 551-5.

11. Andre T, Shiu K-K, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 Study. J Clin Oncol 2020; 38(18_suppl): LBA4.

12. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2013; 14(12): 1208-15.

13. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H, et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26(30): 4906-11.

14. Kanemitsu Y, Shimizu Y, Mizusawa J, et al. A randomized phase II/III trial comparing hepatectomy followed by mFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver metastasis from colorectal cancer: JCOG0603 study. J Clin Oncol 2020; 38(15_suppl): 4005.

15. Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L, et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 376(25): 2415-26.

16. Dall'Olio FG, Maggio I, Massucci M, Mollica V, Fragomeno B, Ardizzoni A. ECOG performance status ≥2 as a prognostic factor in patients with advanced non small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors-A systematic review and meta-analysis of real world data. Lung Cancer 2020; 145: 95-104.

17. Marabelle A, Fakih MG, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with select advanced solid tumours treated with pembrolizumab in KEYNOTE-158. Ann Oncol 2019; 30: v477-v8.

18. Yan L, Zhang W. Precision medicine becomes reality-tumor type-agnostic therapy. Cancer Commun (Lond) 2018; 38(1): 6.

19. Meiri E, Garrett-Mayer E, Halabi S, et al. Pembrolizumab (P) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) with high tumor mutational burden (HTMB): Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study. J Clin Oncol 2020; 38(4_suppl): 133-.

20. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol 2020; 38(18): 2053-61.

21. Ghiringhelli F, Chibaudel B, Taieb J, et al. Durvalumab and tremelimumab in combination with FOLFOX in patients with RAS-mutated, microsatellite-stable, previously untreated metastatic colorectal cancer (MCRC): Results of the first intermediate analysis of the phase Ib/II MEDETREME trial. J Clin Oncol 2020; 38(15_suppl): 3006.

22. Grothey A, Tabernero J, Arnold D, et al. Fluoropyrimidine (FP) bevacizumab (BEV) atezolizumab vs FP/BEV in BRAFwt metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from Cohort 2 of MODUL – a multicentre, randomized trial of biomarker-driven maintenance treatment following first-line induction therapy. Ann Oncol 2018; 29: viii714-viii5.

23. Eng C, Kim TW, Bendell J, et al. Atezolizumab with or without cobimetinib versus regorafenib in previously treated metastatic colorectal cancer (IMblaze370): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. The Lancet Oncology 2019; 20(6): 849-61.

24. Morton D. FOxTROT: An international randomised controlled trial in 1053 patients evaluating neoadjuvant chemotherapy (NAC) for colon cancer. On behalf of the FOxTROT Collaborative Group. Ann Oncol 2019; 30: v198.

25. Cercek A, Dos Santos Fernandes G, Roxburgh CS, et al. Mismatch Repair-Deficient Rectal Cancer and Resistance to Neoadjuvant Chemotherapy. Clin Cancer Res 2020.

26. Yuki S, Bando H, Tsukada Y, et al. Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol 2020; 38(15_suppl): 4100.

27. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010; 28(20): 3219-26.

28. Tougeron D, Mouillet G, Trouilloud I, et al. Efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer With Microsatellite Instability: A Large Multicenter AGEO Study. J Natl Cancer Inst 2016; 108(7).