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CK：關于垂體腫瘤的病理和影響因素在以往的內(nèi)容中已經(jīng)介紹，目前的爭議更集中在命名上（本文未涉及），即垂體腺瘤可能更名為“垂體神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤”。本文介紹垂體腫瘤內(nèi)分泌疾病診治的內(nèi)容和進展。其他內(nèi)容見： 垂體-腫瘤內(nèi)分泌疾病 Pituitary-Tumor Endocrinopathies陳康 編譯 垂體腺瘤約占顱內(nèi)腫瘤的15%。這些良性腫瘤的治療需要對特定的鞍內(nèi)疾病進行診斷，并對局部腫塊占位效應和外周內(nèi)分泌疾病進行綜合、多學科的治療。由于腫瘤可產(chǎn)生不同的激素，因此其后果和治療方法差異很大。 發(fā)病機理 分化且表達激素的垂體細胞系可能導致腺瘤，通常伴有自主激素分泌過多。不同的激素分泌過多癥群取決于來源細胞:分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（corticotrophadenomas）導致庫欣病，分泌生長激素的生長激素腺瘤（somatotroph adenomas）導致肢端肥大癥，分泌泌乳素的泌乳素腺瘤（lactotrophadenomas）導致高泌乳素血癥，分泌促甲狀腺激素的促甲狀腺激素腺瘤（thyrotroph adenomas）導致甲狀腺功能亢進。促性腺激素腺瘤，典型者為非分泌性，會導致性腺功能減退，并且通常表現(xiàn)為意外發(fā)現(xiàn)的鞍區(qū)腫塊(圖1)。 圖1 垂體腫瘤的發(fā)病機制 允許性下丘腦激素和旁分泌促增殖信號導致垂體細胞周期調(diào)節(jié)障礙，伴有非整倍體、染色體拷貝數(shù)變異和細胞衰老抑制惡性轉化。盡管GNAS突變(刺激腺苷酸環(huán)化酶的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白--G蛋白的刺激α亞單位基因)和USP8突變(泛素羧基末端水解酶8基因--泛素特異性蛋白酶)分別發(fā)生在非家族性生長激素分泌腫瘤和分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的腫瘤中，散發(fā)性腺瘤的遺傳評估很少能提供有價值的信息。 在過去的幾十年中，垂體腺瘤的發(fā)病率已經(jīng)增加到115/100,000人，這可能是由于提高了認識和改進了診斷成像和激素測定。泌乳素瘤(54/100,000人)和無功能腺瘤(42/100,000)的相對發(fā)病率可能反映了相對于手術和非手術系列的報告偏差，因為大多數(shù)泌乳素瘤是通過藥物手段治療的，不會被手術診斷報告中記錄。 分類 微腺瘤直徑小于10 mm。無論細胞來源如何，大腺瘤(≥10 mm)可能會侵犯關鍵的鞍旁血管和神經(jīng)結構，導致視野缺損，包括雙顳偏盲和視力下降，以及頭痛。分化的細胞特異性垂體轉錄因子和激素的免疫細胞化學評估，以及明確的生化、影像和臨床表型，確定腫瘤特征和內(nèi)分泌綜合征，是個體化治療的前提(表1)。 表1 垂體腺瘤個體化管理方法 垂體腫塊的評估應包括磁共振成像和視野檢查，以準確定位腫瘤和評估局部壓迫性腫塊的影響。應評估激素分泌過多情況，以區(qū)分非分泌性和分泌性腫瘤 (表2)，并應檢測垂體儲備功能。 表2 診斷分泌激素的垂體腫瘤的測試* 手術切除的腺瘤中約有30％具有持續(xù)或進行性的術后生長長達40年甚至更長的時間，并有局部浸潤且Ki-67陽性細胞百分比增加。在一項研究中，50個侵襲性垂體腺瘤中有40%以上表現(xiàn)為海綿竇侵襲。特別容易侵襲性生長和復發(fā)的腫瘤包括那些由稀疏顆粒狀生長激素、靜寂型促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤、促皮質(zhì)激素Crooke氏細胞腫瘤(CK20陽性非腫瘤細胞，具有突出的胞質(zhì)透明環(huán)，取代促性腺激素細胞正常嗜堿性顆粒)引起的腫瘤，以及中老年男性的泌乳素瘤。 垂體癌非常罕見。它們占垂體腫瘤的不到0.5%，對替莫唑胺的反應不一。 管理 垂體腺瘤的綜合治療包括經(jīng)蝶手術切除、放射治療和藥物治療，每種治療方法都有各自的優(yōu)缺點，具體取決于腺瘤的類型(表1)?？赡苄枰蜇灮蚪M合的治療方法。 手術通常適用于直徑大于或等于10 mm的腫塊、具有鞍外延伸或中央壓迫特征的腫塊，以及持續(xù)的腫瘤生長，尤其是在視力受損或受到威脅的情況下。切除可以減輕重要結構的壓迫并逆轉受損的垂體激素分泌。緩解的預測因素包括外科醫(yī)生的經(jīng)驗、相對低水平的分泌激素(如果激素水平有升高)和小腫瘤。術后可能出現(xiàn)垂體功能減退，如尿崩癥和腦脊液漏。大約10%的患者在手術后10年內(nèi)復發(fā)。術后持續(xù)性腫瘤可能反映不完全切除、海綿竇腫瘤組織無法切除或激素分泌腫瘤細胞的硬腦膜嵌套。 放射治療，通過傳統(tǒng)的外照射或質(zhì)子束技術，或需要局部專業(yè)知識的立體定向放射外科技術的實施，通常作為對藥物治療有抵抗或不受手術控制的腫瘤的治療方式。腫瘤生長通常會在幾年內(nèi)停止，而腺瘤衍生的激素分泌過多可能會在最初幾年持續(xù)。在大多數(shù)患者中，垂體功能減退會在放射治療后的10年內(nèi)出現(xiàn)，因此需要終生進行激素替代。少數(shù)情況可觀察到視力下降和新的顱神經(jīng)麻痹。一項研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)垂體照射后，腦血管原因導致的死亡率增加了4.42倍(95%CI，2.71至7.22)，觀察到16例死亡，而預期死亡為3.6例。 遺傳綜合征 垂體腺瘤可能與幾種非常罕見的遺傳綜合征有關。多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型與垂體腺瘤、甲狀旁腺和胰島腫瘤相關，較少見的是類癌、甲狀腺和腎上腺腫瘤。McCune-Albright綜合征的特征是多骨纖維發(fā)育不良和皮膚色素沉著，伴有性早熟、甲狀腺功能亢進、皮質(zhì)醇增多癥、高泌乳素血癥和肢端肥大癥。在兒童期或青年期易患生長激素瘤的家族中，報告了罕見的家族性垂體腺瘤病例，其中約25%的腫瘤與AIP(芳香烴受體-相互作用蛋白的基因)的種系突變有關，這在散發(fā)性腺瘤中并不常見。Carney綜合征包括垂體腺瘤伴良性心臟粘液瘤、神經(jīng)鞘瘤、甲狀腺腺瘤和色素性皮膚斑點。 非分泌腺瘤 主要的診斷考慮是鑒別非分泌性或分泌性腺瘤，及非腺瘤性病變。治療方法取決于具體的診斷。虛線表示在某些情況下可以考慮的選項。 雖然一些病變可能表現(xiàn)為非分泌性鞍區(qū)占位(圖2)，但這些非分泌性腫瘤大多數(shù)是促性腺激素譜系腫瘤。這些腺瘤表達分化的激素產(chǎn)物和細胞特異性轉錄因子，但由于相應的外周血激素水平?jīng)]有升高，因此腺瘤與全身綜合征表型無關。真正的零細胞腺瘤不表達激素基因產(chǎn)物。 圖2 對表現(xiàn)為非分泌性垂體腫塊的患者的診治途徑 臨床特征和診斷 非分泌性性腺瘤可能多年未被發(fā)現(xiàn)，通常由于局部腫塊效應或性腺機能減退而被診斷，或者被偶然發(fā)現(xiàn)。視交叉壓迫導致逐漸的、進行性的視力障礙，約三分之二的患者促性腺激素水平下降和性腺功能減退。在一項涉及385名連續(xù)的非分泌腺瘤患者的研究中，289名患者為大腺瘤，66名患者為巨大腺瘤(直徑> 4 cm)，大多數(shù)患者表現(xiàn)為頭痛或視力障礙。約10%的非分泌腺瘤患者存在垂體卒中(其特征是突然出現(xiàn)眶后疼痛、意識改變、眼肌麻痹，并最終因垂體出血或梗死而喪失視力。 極少數(shù)情況下，循環(huán)促性腺激素水平升高，導致卵巢過度刺激或睪丸體積增大。然而，不易解釋的是，（持續(xù)）高促性腺激素水平通常應下調(diào)性腺軸。 某些臨床靜寂性腫瘤可表達促腎上腺皮質(zhì)激素或生長激素但不分泌，這種情況占非分泌性腫瘤的20%。通常在診斷出非分泌性大腺瘤切除后，通過組織學評估和適當?shù)拿庖呷旧珌泶_認診斷。這些靜寂性腫瘤生長活躍，沒有明顯的皮質(zhì)醇增多癥或肢端肥大癥的特征，但它們的形態(tài)學特征可能與分泌性腺瘤的特征難以區(qū)分。對14項研究的系統(tǒng)回顧，共涉及297名因靜寂性促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤而接受手術治療的患者，顯示在超過5年的隨訪期內(nèi)，31%的腺瘤復發(fā)。 處理 約65%的患者實現(xiàn)了非分泌性大腺瘤的完全切除，80%的患者恢復了視覺功能，垂體功能低下(如果存在)的患者約有50%出現(xiàn)逆轉。術前腫瘤侵襲性在很大程度上決定了是否術后持續(xù)性或復發(fā)性腫瘤的風險，以及是否需要輔助放療和再次手術。在一項多中心分析中，放射外科與高腫瘤控制率相關，該分析涉及512名患者，平均隨訪時間為36個月，21%的患者出現(xiàn)垂體功能衰竭。在一項對237名患者腫瘤生長速率的回顧性分析中，平均隨訪時間為5.9年，36%的患者在手術后復發(fā)，而僅13%的患者在手術聯(lián)合輔助放療后復發(fā)。 2011年美國內(nèi)分泌學會指南（J ClinEndocrinol Metab 2011; 96: 894-904.）建議定期進行垂體磁共振成像、視力評估和垂體功能檢測，并建議預防性放療以防止術后腫瘤復發(fā)或進展。在648個偶然發(fā)現(xiàn)的垂體腺瘤中，其中，229個微腺瘤中的10%以及419個大腺瘤中的20%在長達8年的隨訪中增大。因此，建議對穩(wěn)定的、非分泌性的微腺瘤和相對較小的大腺瘤預期進行觀察。術前或新出現(xiàn)的術后垂體功能衰竭可能是隱匿的。在一項涉及2795名患者的研究中，垂體功能衰竭，尤其是促腎上腺皮質(zhì)激素缺乏，與總體死亡率過高相關(標準化死亡率，4.35；95%CI，1.99至8.26)，基于2.1例的預期死亡與實際觀察到的9例死亡(P <0.001)。 分泌泌乳素的腺瘤 泌乳素瘤是最常見的分泌性腫瘤，占所有垂體腺瘤的60%和女性垂體腺瘤的75%以上。泌乳素微腺瘤女性與男性比例為20:1，通常穩(wěn)定且生長緩慢，診斷后持續(xù)生長的病例不到15% 臨床特征 大多數(shù)垂體占位伴有血清泌乳素水平超過150ng/ml(參考范圍，< 20)的患者被發(fā)現(xiàn)為泌乳素瘤(圖3)。泌乳素水平超過250 ng/ml通常是大泌乳素瘤的診斷標準，腫瘤質(zhì)量通常與血清泌乳素水平相關。34侵襲性大泌乳素瘤(>10 mm直徑)占腫瘤的不到5%，其特征是泌乳素水平非常高(>1000 ng/ml)，男女比例為9:1。在一項涉及45名男性和51名女性泌乳素瘤患者的研究中，男性的腫瘤比女性的腫瘤大(平均±SD為男性26±2 mmvs. 女性為10±1 mm)，且生長更具侵襲性，男性的平均血清泌乳素水平為2789±572 ng/ml，女性為292±74 ng/ml。 圖3 高泌乳素血癥患者的治療方法 持續(xù)升高的泌乳素水平抑制促性腺激素，導致閉經(jīng)、月經(jīng)或與女性不育相關的黃體期縮短，以及男性性欲低下、陽痿、少精子癥或無精子癥。大約50%的女性和35%的男性有溢乳，而且女性和男性的骨密度都降低，這通常與性激素缺乏和脊椎骨折風險增加有關。 診斷 高泌乳素血癥主要由妊娠、泌乳素瘤、藥物、胸壁損傷和垂體柄多巴胺轉運的功能性或機械性中斷引起。大約30%的肢端肥大癥患者泌乳素水平升高。 應測量所有鞍區(qū)腫塊患者的泌乳素水平；相反，高泌乳素血癥如不是由妊娠或接觸抗精神病藥物引起的，應促使進行垂體成像排除垂體腫塊。在高泌乳素血癥伴腦垂體腫塊的患者中，多巴胺激動劑不能使腫瘤縮小可能提示垂體柄受壓，這是由于非分泌性鞍區(qū)腫塊阻斷了抑制性多巴胺從下丘腦的傳遞，導致泌乳素控制中斷；這就是所謂的垂體柄效應（stalkeffect）。 處理 泌乳素水平應正常化，恢復性功能和生育力，停止溢乳，消除或減少腫瘤塊，同時保留垂體功能。低骨密度問題也應解決。 泌乳素瘤理想情況下用多巴胺激動劑治療，多巴胺激動劑可以降低泌乳素水平，縮小腫瘤體積。溴隱亭很少使用（國內(nèi)常用，因無卡麥角林等），因為它需要每天給藥。一項研究表明，在459名高泌乳素血癥婦女中，37名婦女每周服用1-2次劑量為0.5至1mg的卡麥角林，可降低83%的泌乳素水平，該藥物可恢復排卵周期和生育能力，且副作用少。在大約65%的泌乳素大腺瘤患者中，治療使泌乳素水平正常化并減少腫瘤體積。但高達15%的患者對最大劑量多巴胺能藥物無反應(即泌乳素水平不正常，腫瘤縮小< 50%)。泌乳素水平正常但腫瘤縮小不充分的患者可能需要手術或放療。 在超過2年的治療后如果效果好，并且在嚴格排除腫瘤侵襲的可能性時，可嘗試劑量逐漸減少并停用卡麥角林，但高達20%的患者會再現(xiàn)高泌乳素血癥。 高達50%的患者報告了卡麥角林的不良反應，包括惡心、鼻塞、抑郁、指血管痙攣、體位性低血壓，在極少數(shù)情況下還包括腦脊液漏。情緒障礙、精神病惡化和沖動控制不佳是也是罕見影響。用于治療泌乳素瘤的低劑量卡麥角林似乎不會使患者有發(fā)生臨床上顯著的心臟瓣膜疾病的風險，在一項橫斷面研究中隨訪34個月的192名患者中未觀察到瓣膜病變。因為20%的患者報告了無癥狀的輕度三尖瓣反流，所以那些使用卡麥角林治療并出現(xiàn)心臟雜音的患者應接受心臟評估。 在總共涉及1224名微泌乳素瘤患者的31個手術系列中，經(jīng)蝶竇切除可使71%的患者泌乳素水平正常，并且當由高容量（經(jīng)驗豐富的）外科醫(yī)生進行切除時，初始治愈率可能超過90%。大約50%的泌乳素大腺瘤緩解，而持續(xù)的術后高泌乳素血癥由腫瘤殘余引起。用多巴胺激動劑治療的療效和術后復發(fā)的長期風險使臨床醫(yī)生不愿意選擇手術作為泌乳素大腺瘤的主要治療方法。侵襲性、多巴胺激動劑抵抗的泌乳素瘤可能需要不止一次手術，并同時持續(xù)給予高劑量卡麥角林。對治療有抗性的大泌乳素瘤患者可考慮放射治療。 在懷孕期間，垂體擴張，尤其是在泌乳素大腺瘤的情況下，可能會威脅視野。當視力受到威脅時，應考慮預防性經(jīng)蝶竇切除術。當證實懷孕時，應停止多巴胺激動劑治療。 肢端肥大癥 肢端肥大癥的發(fā)病率約為10/100萬人，是由分泌生長激素的生長激素瘤引起的。高生長激素和胰島素樣生長因子1 (IGF-1)水平與顯著的軀體和代謝功能障礙有關。致密顆粒狀的生長激素腺瘤可隱匿出現(xiàn)，而稀疏顆粒亞型在年輕患者中出現(xiàn)，其特征是侵襲性生長和菜花狀疾病。在極少數(shù)情況下，垂體外肢端肥大癥由神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生生長激素或生長激素釋放激素而發(fā)生。 臨床特征 大約70%的肢端肥大癥患者在診斷時有侵襲性大腺瘤。共存的情況包括頭痛和隱匿的肢端和軟組織變化。肢端肥大癥診斷可在癥狀出現(xiàn)后平均延遲約10年?；颊呖赡苁紫葘で笱揽?、骨科、風濕病或心內(nèi)科診治。在一項研究中，324名患者中約有20%因面部外觀改變、四肢增大或兩者皆有而尋求診治。其他特征包括鞋或指環(huán)尺寸增大、聲音加深、腕管綜合征、多汗癥、額骨隆起和粗糙油性皮膚。前突導致切牙分離和下頜咬合不正。阻塞性睡眠呼吸暫停和過度打鼾是肢端肥大癥未控制的標志。據(jù)報道，約70%的患者患有關節(jié)病，包括多關節(jié)關節(jié)炎、骨贅病、背側后凸畸形和脊椎骨折。同時存在的心血管疾病包括高血壓、心律失常和左心室功能障礙，主動脈根部直徑增大。盡管進行了生化控制，但心血管疾病可能會持續(xù)存在。生長激素誘導胰島素抵抗，伴有葡萄糖耐受不良，與一般人群的對照組相比，肢端肥大癥患者患糖尿病的風險增加(風險比HR，4.0 [95%CI，2.7-5.8)；每千人比率為12.1例[95%CI ，9.0-16.4] vs 3.4例[95%CI，2.9-4.1])。約30%的患者泌乳素水平高，常伴有溢乳。 在一項病例對照研究中，165名患者中有32%發(fā)現(xiàn)結腸息肉，估計相對風險為6.21 (95%CI，4.08-9.48)。涉及2000多名患者的研究顯示癌癥發(fā)病率增加，總體標準化發(fā)病率比為1.5 (95%CI，1.2-1.8)，主要由結腸直腸癌、腎癌和甲狀腺癌構成。然而，根據(jù)已經(jīng)公布的指南（Nat Rev Endocrinol2018; 14: 552-61.），結腸鏡檢查應該在診斷時進行。 一項為期20年的研究顯示，333名肢端肥大癥患者的死亡率高于4995名對照組(肢大113人死亡[34%] vs. 對照1334人死亡[ 27%]；優(yōu)勢比OR為1.6；95%CI，1.2至2.2)。肢端肥大癥相關的死亡是由心血管、呼吸和腦血管疾病引起的，近年來癌癥也被報道為死亡原因。持續(xù)升高的生長激素和IGF-1水平、糖尿病、高血壓、老年、垂體照射和腎上腺功能不全治療不當都是導致死亡率的重要因素。 巨人癥是一種罕見的疾病，是由于骨骺閉合前生長激素分泌過多。該疾病可能與種系AIP突變、McCune-Albright綜合征或嗜酸干細胞腺瘤有關；X連鎖巨人癥的特征是Xq26.3染色體微重復，導致巨人癥加速和腫瘤GPR101(一種G蛋白偶聯(lián)受體的基因)過度表達。需要進行手術并輔助生長激素抑制治療，以維持緩解并防止組織長期暴露于過量生長激素和IGF-1。 診斷 IGF-1水平在相應年齡范圍中升高對肢端肥大癥具有高度特異性，并與疾病活動性指標相關。腺瘤生長激素分泌的脈沖性使隨機檢測生長激素的診斷不切實際。取而代之的是，通過使用超靈敏方法來記錄75克葡萄糖負荷期間0.4ug/L的最低生長激素水平，從而確定診斷。生長激素水平與IGF-1水平呈對數(shù)線性一致。術后，盡管控制了生長激素分泌，IGF-1水平可能會持續(xù)升高數(shù)月。 處理 肢端肥大癥的綜合治療目標包括切除或控制垂體塊，抑制生長激素和IGF-1高分泌，并在維持垂體前葉功能的同時防止相關疾病的進展。在13項涉及1018名接受手術切除的患者的研究中，73%的微腺瘤患者和61%的大腺瘤患者實現(xiàn)了生長激素分泌和IGF-1水平的控制。然而，侵襲海綿竇的大腺瘤患者在手術后總是表現(xiàn)出持續(xù)的生長激素高分泌。在一項涉及371名接受放射外科治療的患者的研究中，59%的患者出現(xiàn)生化緩解，平均緩解時間為38個月，平均復發(fā)時間為17個月。 已有報道輕癥患者應用多巴胺激動劑，并且在一些對生長抑素治療有抗性的疾病患者中，加入卡麥角林可以使IGF-1水平正?；ＩL抑素受體配體奧曲肽和蘭瑞肽結合SST2(生長抑素受體亞型2)，抑制生長激素分泌。對涉及4464名用生長抑素受體配體治療的患者的90項研究的薈萃分析顯示，在56%和55%的患者中，生長激素分泌和IGF-1水平得到全面控制。在41項研究中涉及1685名患者的薈萃分析中，53%的患者腫瘤質(zhì)量減少。增加劑量和注射頻率可增強療效。軟組織腫脹和頭痛通常會消失，睡眠呼吸暫停減輕，左心室功能改善，但高血壓可能會持續(xù)。腫瘤SST2表達、致密顆粒性腫瘤和MRI上T2加權低信號是治療反應性的重要標志。大約30%的患者出現(xiàn)短暫的胃腸道副作用，包括稀便和惡心。盡管膽囊炎非常罕見，但高達25%的患者會出現(xiàn)膽囊淤積。無癥狀的竇性心動過緩也會發(fā)生。奧曲肽和蘭瑞肽一般不會破壞葡萄糖體內(nèi)平衡，但帕瑞肽(一種長效六肽生長抑素多受體配體)會導致約60%的患者出現(xiàn)高血糖癥和新發(fā)糖尿病。 培維索孟（Pegvisomant）是一種生長激素受體拮抗劑，可阻斷外周生長激素作用和隨后的IGF-1生成，對生長抑素受體配體耐藥的患者和高血糖癥患者有用，因為該藥物可增強胰島素敏感性。一項監(jiān)測研究顯示，1288名患者中有63%的患者控制了IGF-1。副作用包括肝轉氨酶水平升高、注射部位炎癥和脂肪營養(yǎng)不良。生長激素受體導向的培維索孟聯(lián)合垂體導向的生長抑素受體配體的生長激素軸阻斷比單獨使用任何一種藥物都更有效。 治療方法在治療個體化、以及生長激素和IGF-1最大化控制方面各有利弊(表1)。應監(jiān)測影響患者生活質(zhì)量的癥狀，包括焦慮。對并存疾病的管理，尤其是高血壓、心功能不全、睡眠呼吸暫停以及血糖水平升高，對于降低死亡風險非常重要。 庫欣病 分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤（corticotroph adenomas）占垂體腫瘤的15%，發(fā)病率為每100萬人1.6例，通常較小(直徑約6 mm)，女性的發(fā)病率是男性的5至10倍。促腎上腺皮質(zhì)激素分泌過多會導致皮質(zhì)醇增多癥。促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤約占庫欣綜合征病例的70%，其他病例包括醫(yī)源性皮質(zhì)醇增多癥、異位促腎上腺皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的產(chǎn)生以及產(chǎn)生皮質(zhì)醇的腎上腺病變。 臨床特征 典型的庫欣樣特征包括滿月臉伴皮膚薄、紫紋和容易瘀傷。還可觀察到向心性肥胖、高血壓、葡萄糖耐量異?；蛱悄虿。绕涫悄贻p女性的月經(jīng)紊亂和骨質(zhì)疏松，以及近端肌萎縮和無力、痤瘡、多毛癥、抑郁癥、精神病和易感染。 這種疾病可能是惰性的或臨床上顯著的，如果控制不當，死亡率很高。在一項涉及502名未選擇患者的研究中，總體標準化死亡率為2.5 (95%CI，2.1至2.9)，觀察到133例死亡，而預期死亡為54例；心血管疾病是大部分超額死亡的原因。生化緩解患者的死亡率也有所上升(標準化死亡率，1.9 [95%CI，1.5至2.3])，觀察到89例死亡，而預期死亡為47例。其他死亡原因包括感染和自殺。伴有皮膚色素沉著過度和嚴重肌病的快速發(fā)作的皮質(zhì)醇增多癥提示促腎上腺皮質(zhì)激素的異位腫瘤來源，通常與高血壓和低鉀性堿中毒有關。 診斷 庫欣病的準確診斷可能具有挑戰(zhàn)性。大約40%分泌促腎上腺皮質(zhì)激素的促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤在影像學上不可見，而在普通人群中至少有10%的人有小的、臨床上無癥狀的微腺瘤。因此，該疾病可能被過度診斷，特別是因為皮質(zhì)醇增多癥的臨床特征與其他更常見的疾病重疊，包括肥胖癥、高血壓、葡萄糖不耐受和骨質(zhì)疏松癥。 病理性皮質(zhì)醇增多癥的診斷是建立在皮質(zhì)醇增多癥的臨床特征的基礎上，同時有可重復的證據(jù)包括在晚上11點服用1mg地塞米松后，不能在早上8點將血漿皮質(zhì)醇抑制到1.8ug/dl以下的水平，或者24小時尿游離皮質(zhì)醇水平和午夜唾液皮質(zhì)醇值升高?；A促腎上腺皮質(zhì)激素水平通常過高，促糖皮質(zhì)激素對促腎上腺皮質(zhì)激素的抑制作用有助于將垂體腫瘤與異位來源區(qū)分開來。 由于反復檢測尿游離皮質(zhì)醇和午夜唾液皮質(zhì)醇的結果可能會有所不同，因此可能需要對雙側巖下竇的促腎上腺皮質(zhì)激素水平進行取樣以確認診斷。在給予促腎上腺皮質(zhì)激素刺激激素之前和之后，中樞到外周的促腎上腺皮質(zhì)激素梯度超過2，可明確定位促腎上腺皮質(zhì)激素腫瘤來源，敏感性超過95%。 處理 推薦將選擇性經(jīng)蝶竇腺瘤切除術作為庫欣病的初始治療方法，約75%的患者癥狀緩解，約10%的患者復發(fā)。盡管更徹底的手術提供了完全切除腺瘤的可能性，但并發(fā)癥的發(fā)生率更高，且全切除更有可能導致垂體損傷。放射治療可能控制該病，但這種治療的療效會延遲幾年，約30%的患者復發(fā)。 腎上腺切除術可以立即逆轉皮質(zhì)醇增多癥。然而，需要腎上腺激素的終身替代。接受腎上腺切除術的患者也有腎上腺危象和Nelson綜合征的風險(垂體增大和促腎上腺皮質(zhì)激素分泌型垂體腺瘤的進展，通常具有侵襲性生長模式)。 腎上腺靶向藥物治療可提供臨床和生化方面的改善，但這類治療的大多數(shù)研究尚未得到嚴格控制，且結果往往不一致。腎上腺類固醇生成抑制劑可阻斷皮質(zhì)醇增多癥，但不能靶向垂體腫瘤。酮康唑是一種抗真菌咪唑，可使50%患者的尿游離皮質(zhì)醇水平正?；?。副作用包括惡心、頭痛、低睪酮水平、可逆的肝酶水平升高，以及罕見的肝毒性。在大約50%的患者中，甲吡酮（Metyrapone，美替拉酮）可控制尿中游離皮質(zhì)醇水平，但累積的類固醇前體可能導致痤瘡、多毛癥、高血壓和低鉀血癥。米托坦是一種抗腎上腺藥物，主要用于腎上腺癌。米非司酮，一種糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，（美國）被批準用于治療手術失敗或不適合手術的患者中與庫欣綜合征相關的高血糖癥。由于米非司酮阻斷了皮質(zhì)醇的作用，促腎上腺皮質(zhì)激素和尿游離皮質(zhì)醇水平升高。腎上腺功能衰竭、低鉀血癥和陰道出血過多可能限制這種藥物的使用。 垂體靶向藥物包括高劑量卡麥角林(1mg/d)，這種藥物可以控制高達30%的患者的皮質(zhì)醇增多癥，盡管其治療效果往往無法長期維持。帕瑞肽阻斷腺瘤性促腎上腺皮質(zhì)激素分泌，使約40%輕度疾病患者的尿游離皮質(zhì)醇水平正?；?，并改善臨床特征。大多數(shù)患者出現(xiàn)高血糖。 促甲狀腺素分泌腫瘤 分泌促甲狀腺素的腫瘤約占垂體腺瘤的1%，導致促甲狀腺素水平升高或不適當?shù)匾种疲谞钕偌に厮秸；蛏?。為了獲得足夠的生化控制，需要切除和輔助治療。 內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學科普 內(nèi)分泌代謝病知識架構 @CK醫(yī)學科普 內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學科普
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