CK注：由于公眾號字?jǐn)?shù)的限制（<5萬字），本內(nèi)容分為2部分：

上部：

• WE14筆記 l 垂體生理-激素分泌控制解剖學(xué)、發(fā)育和概述**

• WE14筆記 l 垂體激素軸-泌乳素生理學(xué)和疾病**

• WE14筆記 l 垂體激素軸-生長激素生理學(xué)**

• WE14筆記 l 垂體激素軸-生長激素缺乏（GHD）和過量**

• WE14筆記 l 垂體激素軸-ACTH生理學(xué)和ACTH缺乏/過量**

下部：

• WE14筆記 l 垂體激素軸-促性腺激素類生理學(xué)**

• WE14筆記 l 垂體激素軸-促性腺激素缺乏（中樞性性腺功能減退）**

• WE14筆記 l 垂體激素軸-TSH生理學(xué)和疾病**

• WE14筆記 l 2020垂體功能減退的病因：發(fā)育、遺傳和獲得性**
  

CK's Endocrine Notes

WE14-08

垂體生理和診斷評估

（上）

編譯：陳康

一、激素分泌控制的

解剖學(xué)、發(fā)育和概述

垂體位于蝶鞍內(nèi)，它的名字來源于希臘語ptuo和拉丁語pituita，意思是“phlegm（痰）”，反映其鼻咽起源。蓋倫（Galen）假設(shè)鼻痰起源于大腦，通過腦垂體排出?，F(xiàn)在很清楚，垂體與下丘腦一起協(xié)調(diào)內(nèi)分泌腺的結(jié)構(gòu)完整性和功能，包括甲狀腺、腎上腺和性腺，以及目標(biāo)組織，包括肝臟、軟骨和乳房。垂體柄作為下丘腦的解剖和功能連接。下丘腦-垂體單元的保存對于系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)輸入的整合至關(guān)重要，這些輸入用于垂體前葉對性功能和生育力、線性生長和器官生長、泌乳、應(yīng)激反應(yīng)、能量、食欲和溫度調(diào)節(jié)的控制，其次用于碳水化合物和礦物質(zhì)代謝。

• 大腦對重要身體功能的整合最早是由笛卡爾（Descartes）在17世紀(jì)提出的。

• 1733年，莫加尼（Morgagni）記錄了一名無腦新生兒腎上腺缺失，為大腦和腎上腺之間的發(fā)育和功能聯(lián)系提供早期證據(jù)。

• 1849年，克勞德·伯納德（Claude Bernard）通過證明第四腦室區(qū)域的中央損傷導(dǎo)致多尿，為神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)的后續(xù)進(jìn)展奠定了基礎(chǔ)。

• 隨后的研究導(dǎo)致垂體激素的鑒定和化學(xué)分離，敏銳的臨床觀察導(dǎo)致垂體腫瘤與功能性高分泌綜合征的相關(guān)認(rèn)識，包括肢端肥大癥和庫欣病。

• 1948年，現(xiàn)代神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)之父杰弗里·哈里斯（Geoffrey Harris）回顧了垂體前葉激素的控制，并提出下丘腦調(diào)節(jié)，預(yù)測了隨后發(fā)現(xiàn)的特定下丘腦調(diào)節(jié)。

解剖學(xué)

垂體主要包括(圖1):

• 前葉

• 后葉

• 殘留的中間葉

腺體位于骨性蝶鞍內(nèi)，并被鞍膈硬膜覆蓋，垂體柄通過鞍膈硬膜與下丘腦正中隆起相連。成人垂體重約600mg(范圍400-900mg)，最長橫徑約13mm，垂直高度6-9mm，前后約9mm。結(jié)構(gòu)變異可能發(fā)生在多產(chǎn)婦女中，腺體體積也在月經(jīng)周期中發(fā)生變化。在妊娠期間，這些測量值可能在任一方向上增加，垂體重量可增加到1 g。在磁共振成像(MRI)上觀察到7名垂體高度大于9mm且腺體上邊界凸起的正常女性中，描述了垂體肥大，但沒有腺瘤存在的證據(jù)。

圖1 下丘腦和垂體的血液供應(yīng)示意圖

蝶鞍位于顱底，形成蝶竇的薄骨頂。側(cè)壁包括海綿竇周圍的骨組織或硬腦膜組織，海綿竇由第三（動眼）、第四（滑車）和第六腦神經(jīng)（外展）和頸內(nèi)動脈穿過。因此海綿竇內(nèi)容物易受鞍內(nèi)擴張的影響。硬腦膜保護(hù)腺體免受波動的腦脊液壓力的壓迫。視交叉位于垂體柄前方，直接位于鞍膈上方。因此，視神經(jīng)束和中樞結(jié)構(gòu)容易受到垂體腫塊擴張的壓力影響，垂體腫塊通常遵循組織阻力最小的路徑。與垂體前葉相反，垂體后葉直接受垂體柄的視上棘突（supraopticohypophyseal）和結(jié)節(jié)棘突（tuberohypophyseal）神經(jīng)束支配。因此，下丘腦神經(jīng)元損傷、神經(jīng)干斷裂或全身性轉(zhuǎn)移至下丘腦通常與血管加壓素(尿崩癥)或催產(chǎn)素分泌減少有關(guān)。在其他神經(jīng)元群體中，下丘腦包含合成垂體釋放和抑制激素的神經(jīng)細(xì)胞體，以及垂體后葉的神經(jīng)垂體激素(精氨酸加壓素[AVP]和催產(chǎn)素)。

成熟垂體前葉中存在五種不同的激素分泌細(xì)胞類型:

1. 促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞表達(dá)阿片皮質(zhì)素原(POMC)，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)；

2. 生長激素細(xì)胞表達(dá)生長激素（GH）。

3. 促甲狀腺細(xì)胞表達(dá)共同的糖蛋白α亞單位和特異性促甲狀腺激素(TSH)β亞單位。

4. 促性腺激素細(xì)胞表達(dá)卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的α亞單位和β亞單位。

5. 催乳細(xì)胞表達(dá)泌乳素(PRL)。

每種細(xì)胞類型都受到高度特異性的信號控制，調(diào)節(jié)各自分化的基因表達(dá)。垂體也含有支持細(xì)胞，稱為垂體細(xì)胞或卵泡細(xì)胞。

垂體血液供應(yīng)

垂體有豐富的血液供應(yīng)，其來源有多種(見圖1)。垂體上動脈從頸內(nèi)動脈分支，供應(yīng)下丘腦，在正中隆起處形成毛細(xì)血管網(wǎng)，位于血腦屏障之外。垂體長、短門靜脈分別起源于漏斗叢和垂體柄。這些血管形成下丘腦-門靜脈循環(huán)，是垂體前葉的主要血液供應(yīng)。這些血液供應(yīng)將下丘腦釋放和抑制激素輸送到腺垂體的營養(yǎng)激素（促激素）產(chǎn)生細(xì)胞，而沒有顯著的系統(tǒng)稀釋，使垂體細(xì)胞受到定時下丘腦激素分泌的敏感調(diào)節(jié)。下丘腦激素的血管轉(zhuǎn)運也受收縮性內(nèi)部毛細(xì)血管叢(gomitoli)的局部調(diào)節(jié)，該血管叢來源于垂體上動脈的垂體柄支(J Anat. 1960;94:257–273)。還有向正中隆起的逆行血流發(fā)生，促進(jìn)下丘腦-垂體的雙向功能相互作用(Science. 1979;204:18–24.)。系統(tǒng)動脈血液供應(yīng)由垂體下動脈分支維持，垂體下動脈分支主要供應(yīng)垂體后葉。垂體柄完整性的破壞可能導(dǎo)致垂體門靜脈血流受損，剝奪垂體前葉細(xì)胞的下丘腦激素輸入。

垂體發(fā)育

垂體起源于頭側(cè)神經(jīng)板。Rathke囊是口腔頂部前部的原始外胚層內(nèi)陷，在妊娠第四或第五周形成，并產(chǎn)生垂體前葉(圖2).該囊直接連接到柄和下丘腦漏斗，最終不同于口腔和鼻咽。Rathke囊向第三腦室擴散，在此與憩室融合，隨后囊腔消失，或可能持續(xù)為Rathke裂。前葉由Rathke囊形成，憩室產(chǎn)生鄰近的后葉。垂體組織的殘余物可能殘留在鼻咽中線，罕見情況可在鼻咽部引起功能性異位激素分泌腫瘤。神經(jīng)垂體起源于與第三腦室發(fā)育相關(guān)的神經(jīng)外胚層。

圖2 人類垂體前葉發(fā)育模型和

由轉(zhuǎn)錄因子級聯(lián)決定的細(xì)胞譜系

垂體前葉細(xì)胞類型的功能發(fā)育涉及細(xì)胞譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)雜時空調(diào)節(jié)，這些轉(zhuǎn)錄因子在多潛能垂體干細(xì)胞中以及在局部作用可溶性因子的動態(tài)梯度中表達(dá)(Science. 2002;295:2231–2235;; Mol Endocrinol. 2006;20:1378–1390.)。組織垂體形態(tài)發(fā)生背側(cè)梯度的關(guān)鍵神經(jīng)外胚層信號，包括初始囊內(nèi)陷所需的漏斗骨形態(tài)發(fā)生蛋白4 (BMP4)( Development. 1998;125:4835–4840)、成纖維細(xì)胞生長因子8 (FGF8)、FGF10、Wnt5和Wnt4(Curr Top Dev Biol. 2013;106:1–47)。隨后的腹側(cè)發(fā)育模式和轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)由因子空間和分級表達(dá)決定，包括BMP2和音速刺猬（sonic hedgehog，SHH）蛋白。

人胎兒Rathke囊在第3周明顯，垂體在子宮內(nèi)快速生長。到7周，垂體前葉的脈管系統(tǒng)開始發(fā)育；20周后，整個垂體門系統(tǒng)建立。垂體前葉在最初的12周經(jīng)歷主要的細(xì)胞分化，此時除了催乳激素外，所有的主要分泌細(xì)胞在結(jié)構(gòu)和功能上都已完整。全能性垂體干細(xì)胞產(chǎn)生嗜酸(哺乳動物促生長激素、生長激素和催乳激素)和嗜堿(促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素和促性腺激素)分化的垂體細(xì)胞類型，出現(xiàn)在明確劃分的發(fā)育階段。在第6周，促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上是可識別的，免疫反應(yīng)性促腎上腺皮質(zhì)激素在第7周可測得。第8周時，生長激素細(xì)胞明顯具有豐富的免疫反應(yīng)性胞質(zhì)生長激素表達(dá)。糖蛋白激素分泌細(xì)胞表達(dá)一個共同的α亞單位，12周時，分化的促甲狀腺激素和促性腺激素分別表達(dá)促甲狀腺激素、黃體生成素和卵泡刺激素的免疫反應(yīng)性β亞單位(Genes Dev. 1998;12:1691–1704)。完全分化的PRL表達(dá)泌乳素細(xì)胞僅在妊娠晚期(24周后)才變得明顯。在此之前，免疫反應(yīng)性泌乳素僅在混合哺乳動物滋養(yǎng)細(xì)胞中檢測到，并且也表達(dá)生長激素，反映了這兩種激素共同遺傳來源。

垂體轉(zhuǎn)錄因子

垂體前葉細(xì)胞類型譜系的確定源于同源域轉(zhuǎn)錄因子的時間調(diào)節(jié)級聯(lián)。盡管大多數(shù)垂體發(fā)育信息是從鼠模型中獲得的(Curr Opin GenetDev. 2005;15:332–340)，但人類受試者的組織學(xué)和發(fā)病學(xué)觀察在很大程度上證實了這些發(fā)育機制(見圖2;表1和2)。早期細(xì)胞分化需要細(xì)胞內(nèi)HESX1和PITX表達(dá)。Rathke囊表達(dá)LIM同源結(jié)構(gòu)域家族的幾個轉(zhuǎn)錄因子，包括LHX3、LHX4和ISL1(Curr Opin GenetDev. 2005;15:332–340.)，它們是功能性垂體發(fā)育的早期決定因素，并且是祖細(xì)胞存活和增殖所必需。相反，激活的Notch2延遲小鼠促性腺激素分化(Mol Endocrinol 2006;20:2898–2908.)，強調(diào)了Notch信號通路在發(fā)育級聯(lián)中的作用。垂體細(xì)胞類型決定的多樣性是由二元WNT/β-連環(huán)蛋白信號介導(dǎo)的，導(dǎo)致HESX1抑制和PROP1 (Prophet of PIT 1)的誘導(dǎo)(PROP1) (Cell. 2006;125:593–605)。這些特異性垂體前葉轉(zhuǎn)錄因子參與高度協(xié)調(diào)的級聯(lián)，最終導(dǎo)致五種分化細(xì)胞類型方向(見圖2).。垂體細(xì)胞譜系的主要近端決定因素是決定POU1F1(PIT1)依賴性和促性腺激素細(xì)胞譜系隨后發(fā)育的Prop1(Endocrinology. 2016;157:1385–1396)，而促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞由TBX19蛋白指導(dǎo)(Rev Endocr Metab Disord. 2004;5:5–13; Curr OpinEndocrinol Metab. 2004;11:13–17).

表1 遺傳性垂體缺乏癥的病因

表2 轉(zhuǎn)錄因子突變引起的遺傳性垂體缺乏癥

雙類同源結(jié)構(gòu)域蛋白PITX 1和PITX 2作為通用垂體調(diào)節(jié)因子，激活所有主要垂體前葉激素的轉(zhuǎn)錄(Development. 2002;129:329–337)。PITX 1在口腔外胚層中表達(dá)，隨后在所有垂體細(xì)胞類型中表達(dá)，特別是在腹側(cè)出現(xiàn)的垂體細(xì)胞類型(Endocrinol Endocrinology. 1999;140:1416–1422.)。Rieger綜合征的特征是眼睛、牙齒、臍帶和垂體發(fā)育缺陷，由PITX 2的突變引起(Nature. 1999;401:276–278.)。LHX3決定GH、PRL和TSH細(xì)胞分化，Prop1是同源結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子成對家族的成員，在發(fā)育早期表達(dá)。PIT1是一種POU同源域轉(zhuǎn)錄因子，決定生長激素、泌乳素和促甲狀腺激素結(jié)合特定DNA基序的發(fā)育和適當(dāng)?shù)臅r空表達(dá)，以激活和調(diào)節(jié)生長激素、催乳激素和促甲狀腺激素的發(fā)育和成熟分泌功能。信號依賴共激活因子與PIT1協(xié)同決定特定激素的表達(dá)。因此，在含POU1F1細(xì)胞中，高雌激素受體水平誘導(dǎo)表達(dá)泌乳素方向，促甲狀腺激素胚胎因子(TEF)有利于促甲狀腺激素的表達(dá)。選擇性垂體細(xì)胞類型特異性也通過PIT1與其自身的DNA調(diào)節(jié)元件以及GH、PRL和TSH基因中包含的元件的結(jié)合而永久化。類固醇生成因子1 (SF1)和DAX1決定促性腺激素的發(fā)育(Nature. 1994;372:672–676),TSH和促性腺激素表達(dá)細(xì)胞在GATA2的發(fā)育控制下共享一個共同的α亞單位(αGSU)表達(dá)(Mol Endocrinol. 2006;20:1366–1377.) 。FOXL2，一種叉頭轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)表達(dá)αGSU的細(xì)胞類型的分化，包括促性腺激素和促甲狀腺激素，以及αGSU和FSHβ的轉(zhuǎn)錄(Curr Top Dev Biol. 2013; 106:1–47.; Mol Endocrinol, 2011; 25: 1404–1415; Trends Endocrinol Metab. 2010; 21: 562–568.)。促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞方向，發(fā)生在胎兒發(fā)育的最早階段，獨立于PROP1確定的譜系，TBX19蛋白是POMC表達(dá)的先決條件。這些轉(zhuǎn)錄因子中出現(xiàn)的遺傳突變可能導(dǎo)致孤立或合并的垂體激素衰竭綜合征(見下文)。

垂體干細(xì)胞

成年垂體表現(xiàn)出可塑性和再生性的促激素特性，這使得體內(nèi)平衡功能得以維持(J Clin Invest. 2003;112:1603–1618.)。這一特征的例證是妊娠期垂體催乳激素的膨脹和靶器官切除后垂體促激素細(xì)胞增生。成人垂體細(xì)胞更新和擴增的機制尚不清楚，可能包括固有的垂體轉(zhuǎn)分化、以前未分化的“零null”細(xì)胞分化或已經(jīng)分化的細(xì)胞的擴增。

多種證據(jù)支持成人垂體中存在具有干細(xì)胞或祖細(xì)胞特征的細(xì)胞(Endocr Rev. 2011; 32: 453–471)。垂體祖細(xì)胞表現(xiàn)出干細(xì)胞表型的多種特征，包括未分化的基因譜、克隆性、形成集落能力以及已知干細(xì)胞標(biāo)記物(包括Scl和CD133)的表達(dá)。其他標(biāo)記物，包括Notch、Wnt和SHH，是決定細(xì)胞類型和擴大垂體細(xì)胞譜系的重要轉(zhuǎn)錄因子(J Endocrinol. 2018; 236: R1–R13.)。有證據(jù)表明，SOX2、SOX9和OCT4是具有多能垂體細(xì)胞分化特性的垂體祖細(xì)胞的標(biāo)記物(J Endocrinol. 2009; 200: 245–258.)，表達(dá)巢蛋白nestin的鼠垂體細(xì)胞群符合器官特異性多能干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)(Proc Natl AcadSci U S A. 2008;105:6332–6337.)。這些細(xì)胞形成分化的垂體表達(dá)子代，并有助于形成不同于胚胎前體細(xì)胞的成年垂體干細(xì)胞群。潛在干細(xì)胞標(biāo)記物如巢蛋白nestin在Rathke裂周圍邊緣區(qū)的表達(dá)表明干細(xì)胞群可能存在于該邊緣區(qū)(PLoS One. 2009;4:e4815.).細(xì)胞譜系追蹤分析表明表達(dá)SOX2和SOX9的祖細(xì)胞可以自我更新并在體內(nèi)產(chǎn)生垂體內(nèi)分泌細(xì)胞，支持這些細(xì)胞作為組織干細(xì)胞的模型(Cell Stem Cell. 2013;13:419–432.)。此外， 這些細(xì)胞可以被動員起來，并在生理應(yīng)激下向特定的細(xì)胞方向分化。在體外垂體分化的概述方面也取得了進(jìn)展:胚胎干細(xì)胞的三維(3D)培養(yǎng)物被刺激分化為Rathke囊樣的3D結(jié)構(gòu)，隨后產(chǎn)生了各種內(nèi)分泌細(xì)胞，包括功能性促腎上腺皮質(zhì)激素和生長激素，為應(yīng)用多能干細(xì)胞治療垂體功能低下開辟了新的途徑(Nature. 2011;480:57–62.)。有趣的是，造釉細(xì)胞性顱咽管瘤與垂體祖細(xì)胞共享干細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)。

垂體控制

垂體內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌細(xì)胞被組織成在胚胎發(fā)育期間形成的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)，但在一生中會改變(Proc Natl Acad SciU S A.2011;108:12515–12520.)。各種內(nèi)分泌細(xì)胞類型在與脈管系統(tǒng)的空間關(guān)系中形成不同網(wǎng)絡(luò)，這可以解釋從培養(yǎng)物中分散細(xì)胞會觀察到的不明顯的顯著分泌能力(FrontNeuroendocrinol. 2012;33:252–266.)。生長激素、泌乳素和促性腺激素的網(wǎng)絡(luò)活性的功能特征為基因調(diào)節(jié)、激素分泌的數(shù)量和時間方面的細(xì)胞組織提供了堅實證據(jù)。因此，這些內(nèi)分泌細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的存在使腦垂體不僅僅是一個簡單地對外部調(diào)節(jié)做出反應(yīng)的腺體；同時，它起著振蕩器（oscillator，整合信息病起綜合反應(yīng)）的作用，能夠記憶并適應(yīng)對下丘腦輸入的協(xié)調(diào)網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)。

三個水平的控制，支持垂體前葉激素分泌的調(diào)節(jié)(圖3)。下丘腦控制由分泌到下丘腦門靜脈系統(tǒng)的腺垂體營養(yǎng)/促激素介導(dǎo)，直接作用于垂體前葉細(xì)胞表面受體。G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞表面膜結(jié)合位點對每種下丘腦激素具有高度選擇性和特異性，并引發(fā)介導(dǎo)垂體激素基因轉(zhuǎn)錄和分泌的陽性或陰性信號。外周激素也參與調(diào)節(jié)垂體細(xì)胞功能，主要是通過其各自的靶激素對營養(yǎng)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。垂體內(nèi)旁分泌和自分泌可溶性生長因子和細(xì)胞因子局部調(diào)節(jié)鄰近細(xì)胞的發(fā)育和功能。這三層復(fù)雜細(xì)胞內(nèi)信號的最終結(jié)果是六種垂體促激素——促腎上腺皮質(zhì)激素、生長激素、泌乳素、促甲狀腺激素、促卵泡激素和促黃體生成素的受控脈沖分泌(圖4).

圖3 三級控制調(diào)節(jié)垂體前葉激素分泌的模型

圖4 下丘腦-垂體靶器官軸的控制

垂體激素分泌的時間和數(shù)量控制對于外周激素系統(tǒng)的生理整合至關(guān)重要，月經(jīng)周期就是一個例子，它依賴于復(fù)雜和精確調(diào)節(jié)的激素脈沖控制。

二、泌乳素生理學(xué)和疾病

泌乳素生理學(xué)

泌乳素主要由垂體泌乳素細(xì)胞產(chǎn)生，并被下丘腦多巴胺應(yīng)激抑制。直到1970年，對人類泌乳素的鑒定還是一個謎，因為人類GH是高度催乳的，在用于分離和檢測泌乳素的生物測定中具有活性。

此外，人垂體腺中生長激素的濃度(5-10mg)比泌乳素(100ug)高得多（J ClinEndocrinol Metab. 1986;63:156–161）。為了區(qū)分人類泌乳素和生長激素，生長激素效應(yīng)產(chǎn)生的催乳活性會用生長激素抗血清中和；使用這種分析方法，產(chǎn)后婦女和溢乳患者的血清在存在生長激素抗體的情況下仍具有高催乳活性（Science. 1970;170:745– 747.）。Friesen對泌乳素的純化和分離，以及特異性放射免疫分析的發(fā)展，強調(diào)了泌乳素檢測在了解人類疾病中的作用（Clin Invest Med. 1995;18:66–72.）。

催乳素細(xì)胞

大約15%-25%的功能性垂體前葉細(xì)胞是催乳素細(xì)胞。大多數(shù)表達(dá)泌乳素的細(xì)胞似乎來自生長激素產(chǎn)生細(xì)胞。通過將GH-白喉毒素（diphtheria toxin）和GH-胸苷激酶融合基因的表達(dá)插入轉(zhuǎn)基因小鼠的種系來去除生長激素，可消除大多數(shù)催乳激素，這表明大多數(shù)產(chǎn)生泌乳素的細(xì)胞來自小鼠體內(nèi)的有絲分裂后生長激素細(xì)胞（Mol Endocrinol. 1996; 10: 1467–1477.）。表達(dá)催乳激素基因的兩種細(xì)胞形式包括遍布腺體的大多角細(xì)胞和聚集在側(cè)翼和中間楔形區(qū)的較小成角或細(xì)長細(xì)胞。大的泌乳素分泌顆粒(250-800nm)存在于均勻分布細(xì)胞中，而側(cè)向定位的細(xì)胞被較小的顆粒(200-350nm)稀疏地占據(jù)。偶爾哺乳動物泌乳生長激素細(xì)胞（mammosomatotroph）同時分泌泌乳素和生長激素，通常儲存在同一個顆粒中。在動物模型中，催乳細(xì)胞的功能是異質(zhì)的。因此，多巴胺或促甲狀腺素釋放激素(TRH)的反應(yīng)性，以及PRL與GH分泌細(xì)胞比例的變化，可能取決于垂體內(nèi)的細(xì)胞定位，以及周圍的激素環(huán)境，特別是雌激素的環(huán)境（Am J Physiol. 1986; 250: E103–E105.）。雖然它們的絕對數(shù)量在男性和女性中相似，并且不隨年齡而變化，但催乳細(xì)胞增生確實發(fā)生在妊娠和哺乳期間（Mayo Clin Proc. 1990; 65: 461–474），并在分娩后幾個月內(nèi)消退。

泌乳素結(jié)構(gòu)

位于6號染色體上的人類泌乳素基因源于一個共同的祖先基因，該基因產(chǎn)生了相對同源的泌乳素、生長激素和胎盤催乳激素相關(guān)蛋白。

幾個因素影響泌乳素基因的表達(dá)，包括（Physiol Rev. 1990;70:279–318）：

• 雌激素、

• 多巴胺和

• TRH：促甲狀腺激素釋放激素。

泌乳素基因從兩個可替代的啟動子區(qū)轉(zhuǎn)錄，更近端的啟動子區(qū)指導(dǎo)垂體特異性表達(dá)，更上游的啟動子區(qū)指導(dǎo)垂體外表達(dá)(圖5;另見圖2)（Mol Endocrinol. 2014;28:622–633.）。PRL是一種含有三個分子內(nèi)二硫鍵的199個氨基酸的多肽(見圖5)。

它以不同大小的血液中循環(huán)（J Reprod Infertil.2010;11(3):161–167Endocr Rev. 1995;16:354–369）:

• 單體泌乳素：“小泌乳素”；23 kDa

• 二聚PRL：“大泌乳素”；48–56 kDa

• 巨泌乳素：由結(jié)合免疫球蛋白的泌乳素組成；> 100 kDa

單體形式是最具生物活性的泌乳素。隨著TRH的增加，單體形式的比例增加。垂體提取物中鑒定出的一種糖基化形式的泌乳素，其生物活性低于非糖基化形式（Endocrinology. 1985;116:359–363.）。單體泌乳素被切割成8-kDa和16-kDa形式（Biochem Biophys ResCommun. 1980;95:1750–1759.），而16-kDa變體是抗血管生成的（Endocrinology. 1991;129:896–900.）。事實上，這種16-kDa泌乳素切割產(chǎn)物與圍產(chǎn)期心肌病有關(guān)（Cell. 2007;128:589–600）。這種聯(lián)系的機制最近被證明是由16-kDa泌乳素(也稱為血管抑制素)對毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用引起刺激（Front Endocrinol(Lausanne). 2017;8:4.）， 其又通過旁分泌機制作用于心肌細(xì)胞，通過阻斷酪氨酸激酶受體ERBB4的活性來抑制代謝，從而損害心肌細(xì)胞功能。用多巴胺激動劑溴隱亭治療可以改善心臟功能障礙，導(dǎo)致miR-146a水平下降，同時心臟功能改善（J Clin Invest. 2013;123:2143–2154；J ClinEndocrinol Metab. 2014;99:4449–4454）。

圖5 人類泌乳素基因和蛋白質(zhì)的示意圖

泌乳素調(diào)節(jié)

泌乳素分泌受多巴胺的抑制性控制，多巴胺由結(jié)節(jié)漏斗(tuberoinfundibular，TIDA)細(xì)胞和下丘腦結(jié)節(jié)垂體多巴胺能系統(tǒng)產(chǎn)生（Endocrinology. 1994; 134: 114–118）。多巴胺通過下丘腦-垂體門系統(tǒng)到達(dá)催乳素細(xì)胞，并與垂體催乳素細(xì)胞上的2型多巴胺(D2)受體結(jié)合以抑制泌乳素分泌。泌乳素反過來參與負(fù)反饋，通過增加酪氨酸羥化酶活性來控制其釋放，從而控制TIDA神經(jīng)元中的多巴胺合成。在泌乳素缺乏小鼠中，多巴胺在正中隆起處減少（Endocrinology. 1998; 139: 3691–3695.）。缺乏D2受體的小鼠出現(xiàn)高泌乳素血癥和催乳激素增殖（EMBO J. 1997; 16: 6926–6935）。許多其他因素調(diào)節(jié)泌乳素分泌，但生理或臨床相關(guān)性尚不清楚。多巴胺以外的因素抑制PRL分泌，包括內(nèi)皮素-1和轉(zhuǎn)化生長因子β1，它們起旁分泌PRL抑制劑的作用，還包括降鈣素，可能來自下丘腦（Endocrinology. 1996; 137: 1814–1822.）。幾種物質(zhì)起PRL釋放因子的作用。生長因子如堿性FGF和表皮生長因子（EGF）誘導(dǎo)泌乳素的合成和分泌。通過G蛋白偶聯(lián)受體刺激泌乳素的神經(jīng)肽包括血管活性腸多肽(VIP)、泌乳素釋放肽(PrRP)、阿片肽和TRH（J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 2826–2830.；Nature. 1998; 393 (6682): 272–276）。雌激素刺激泌乳素基因轉(zhuǎn)錄和泌乳素分泌，解釋了為什么婦女具有較高的泌乳素水平，特別是在月經(jīng)期間排卵前和妊娠期間（J Physiol Pharmacol. 2012; 63: 435–443）。其他神經(jīng)肽的生理作用(例如神經(jīng)降壓素neurotensin、P物質(zhì)、鈴蟾肽bombesin、膽囊收縮素、血清素和組胺)在調(diào)節(jié)人泌乳素分泌中的作用尚未能明確。證據(jù)還表明，泌乳素通過增加下丘腦TIDA循環(huán)或通過直接自分泌作用對自身分泌產(chǎn)生負(fù)面調(diào)節(jié)的短反饋回路（J Endocrinol. 2015; 226: T101–T122.；FASEB J. 2018; 32 (9): 4791–4797.）。

泌乳素分泌

PRL的計算生成率范圍為200-536ug/d/m2，代謝清除率范圍為每平方米40-71ml/min。PRL被快速清除，計算在循環(huán)中的半衰期范圍為26-47分鐘。泌乳素分泌脈沖發(fā)生，在24小時內(nèi)有4到14次分泌脈沖，在睡眠期間達(dá)到最高水平，在上午10點到中午12點之間達(dá)到最低水平。夜間升高是由睡眠引起的，與快速眼動(REM)和非快速眼動睡眠周期之間存在時間關(guān)系（Clin Endocrinol Metab. 1974; 38: 646–651.）。男性和女性的泌乳素水平都隨著年齡增長而下降。與年輕男性相比，老年男性每次分泌脈沖產(chǎn)生的泌乳素較少（J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 1083–1090）。絕經(jīng)后女性的平均血清泌乳素水平和泌乳素脈沖頻率低于絕經(jīng)前女性，表明雌激素對這兩個參數(shù)有刺激作用。

泌乳素作用

泌乳素受體基因是細(xì)胞因子受體超家族的一員（Proc Natl AcadSci U S A. 1990; 87: 6934–6938.），位于5p13染色體上，具有胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和與生長激素受體同源的胞質(zhì)內(nèi)區(qū)（J ClinEndocrinol Metab. 1999;84:1153–1156.） (圖6).

圖6 泌乳素(PRL)受體(PRLr)的

配體依賴性和配體非依賴性二聚化

PRL受體二聚化以配體依賴和配體非依賴的方式發(fā)生，單個PRL分子結(jié)合受體二聚體的兩種成分，細(xì)胞內(nèi)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(JAK-STAT)分子在PRL結(jié)合后磷酸化。兩個配體-受體結(jié)合位點對三聚體配體-受體復(fù)合物的形成和隨后的信號傳導(dǎo)至關(guān)重要（Trends Endocrinol Metab. 2009; 20: 223– 229.）。PRL受體誘導(dǎo)JAK2和STAT1、STAT3、STAT5A和STAT5B的蛋白酪氨酸磷酸化和活化（Mol Endocrinol. 1996; 10: 847–856.）。而STAT5A磷酸化對乳腺發(fā)育和泌乳特別重要（Genes Dev. 2008; 22: 711–721）。

PRL受體在乳腺組織以及垂體、肝臟、腎上腺皮質(zhì)、腎臟、前列腺、卵巢、睪丸、腸、表皮、胰島、肺、心肌、腦和淋巴細(xì)胞中普遍表達(dá)。乳汁產(chǎn)生調(diào)節(jié)是通過一系列細(xì)胞內(nèi)事件發(fā)生的。PRL受體失活的純合子小鼠是不育的（Endocr Rev. 1998; 19: 225–268）。在患有多發(fā)性乳腺纖維腺瘤的患者亞群中存在賦予PRL受體組成型活性的功能增益突變（Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 14533– 14538）。已經(jīng)開發(fā)多種PRL受體拮抗劑，用于在PRL敏感障礙(包括耐藥性PRL瘤、乳腺腫瘤和前列腺腫瘤)中靶向受體（J Biol Chem.2007;282:33118– 33131）。

PRL對人類物種的生存至關(guān)重要，因為它負(fù)責(zé)妊娠和哺乳期間泌乳。PRL的其他生物學(xué)功能包括生殖、代謝和免疫作用（J Endocrinol. 2015; 226: T101–T122.）。盡管PRL及其受體在低等動物中的行為顯然至關(guān)重要（Endocrinology. 1998; 139: 4102–4107），但PRL對人類母親行為的影響尚未完全闡明。

乳腺發(fā)育

PRL對青春期乳腺發(fā)育不是必需的，而需要的是生長激素，其作用由胰島素樣生長因子1 (IGF1)介導(dǎo)（Endocrinology. 1995; 136: 1296–1302.）。出生時，嚙齒動物乳腺由具有小面積導(dǎo)管原基的脂肪墊組成，這些原基在雌激素、生長激素和IGF1的影響下分化為青春期乳腺成分。在青春期，雌激素激增起始了發(fā)育過程。終末芽（Terminal end buds）形成，并通過分支和延伸到乳腺脂肪墊的物質(zhì)中來引導(dǎo)乳腺發(fā)育的過程，隨后留下幾乎充滿小鼠乳腺脂肪墊的導(dǎo)管網(wǎng)絡(luò)（Endocrinology. 2005;146:1170–1178.）。生長激素作用于乳腺造口室（mammary stomacompartment）產(chǎn)生IGF1，IGF1反過來刺激終末芽（終末芽）和導(dǎo)管的形成，與雌激素協(xié)同作用（Endocrinology. 1995; 136: 1296–1302.）。甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白對胎兒乳腺發(fā)育至關(guān)重要（Annu Rev Physiol. 1998; 60: 431–460.），而表皮生長對青春期乳房發(fā)育至關(guān)重要（Development. 1999; 126: 335–344.）。孕酮可能與生長激素和PRL有關(guān)，導(dǎo)致沿導(dǎo)管形成小葉“裝飾”，這是真正腺體的前體（Hum Pathol. 1989; 20: 1139– 1144.）。在人類中，青春期乳房發(fā)育始于8-13歲女孩(見Tanner發(fā)育量表)。一旦完全發(fā)育，青春期乳腺在妊娠前保持靜止，但隨月經(jīng)周期會發(fā)生周期性變化。

在人類妊娠期間，乳腺腺小泡成分增殖并開始產(chǎn)生乳蛋白和初乳。在妊娠3-4周，出現(xiàn)導(dǎo)管末端發(fā)芽，隨后小葉-小泡形成，并在妊娠早期末形成真正的腺泡。腺體進(jìn)一步增生，腺泡腔內(nèi)出現(xiàn)分泌產(chǎn)物。在妊娠晚期，腺泡細(xì)胞內(nèi)可見脂肪滴，腺體內(nèi)充滿初乳（Hum Pathol. 1989; 20: 1139– 1144）。雌激素、PRL、孕酮以及可能的IGF1和胎盤激素的組合在很大程度上導(dǎo)致了乳腺發(fā)育的這一階段（Semin Perinatol. 1979; 3: 193–198）。在靶向破壞PRL基因的小鼠中，泡結(jié)構(gòu)形成受到損害（EMBO J. 1997; 16: 6926–6935.）。同樣，患有孤立性PRL缺乏癥的婦女不能分泌乳汁（Fertil Steril. 1992; 58: 1060–1062）。同樣，在缺乏孕酮受體的小鼠中，小葉腺泡的形成不會發(fā)生（Mol Endocrinol. 1997; 11: 801–811）。有趣的是， 僅少數(shù)婦女在妊娠期間有可分泌的乳汁，這很可能是由于雌二醇和孕酮（Endocr Rev. 1997; 18: 502–519.）對PRL誘導(dǎo)的乳汁分泌的抑制作用。

哺乳

活躍的泌乳部分是由于分娩后雌激素和孕酮水平的降低和PRL水平升高。哺乳還能增加分娩后的產(chǎn)奶量，并且對繼續(xù)哺乳至關(guān)重要，因為它對垂體激素的產(chǎn)生有影響，并且因為它能清空乳腺中的乳汁（The Breast. New York:Academic Press; 1974: 71– 127）。乳汁積累抑制乳汁合成，這解釋了為什么一定水平的哺乳活動對于成功的母乳喂養(yǎng)是必要的。在沒有哺乳的情況下，妊娠期間升高的PRL濃度在產(chǎn)后7天恢復(fù)正常（Am J Obstet Gynecol. 1972; 113: 14– 20）。雖然PRL對產(chǎn)乳至關(guān)重要，但產(chǎn)乳量與血清PRL水平?jīng)]有密切關(guān)系（J Clin Endocrinol Metab. 1980; 50: 670–673.）。哺乳還刺激垂體后葉催產(chǎn)素的釋放；與PRL不同，如果哺乳繼續(xù)，催產(chǎn)素對哺乳的反應(yīng)在6個月內(nèi)不會下降。催產(chǎn)素誘導(dǎo)肌上皮細(xì)胞收縮，從而引起乳汁噴射（Endocrinology. 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1995.）。催產(chǎn)素對腺泡增殖也有重要作用。

生殖功能

哺乳會導(dǎo)致閉經(jīng)和繼發(fā)性不孕，這種自然的避孕方式取決于母乳喂養(yǎng)的頻率和持續(xù)時間。從事狩獵采集的Kung婦女大約每小時哺乳四次，并在夜間隨意哺乳，婦女在生育期平均生育4.7個孩子（Sci Am. 1984;250:35–41）。而北美的赫特人（Hutterites）一生平均生育10.6個孩子，大概是因為她們按照嚴(yán)格的時間表哺乳，使用營養(yǎng)補充，并在1歲時斷奶。閉經(jīng)和不孕是由于PRL介導(dǎo)的對下丘腦促性腺激素釋放激素GnRH和垂體促性腺激素分泌的抑制作用，導(dǎo)致黃體生成素（LH）脈沖的幅度和頻率降低(圖7)（Fertil Steril. 1994; 62: 1143–1149.）。在高PRL血癥小鼠模型中，下丘腦kisspeptin免疫反應(yīng)性降低，使用kisspeptin可恢復(fù)發(fā)情周期、排卵和循環(huán)LH和FSH水平。此外，kisspeptin神經(jīng)元已被證明表達(dá)PRL受體（Endocrinology. 2011; 152: 526–535）。綜合起來，這些數(shù)據(jù)表明kisspeptin可能是高PRL血癥和相關(guān)的低促性腺激素性性腺功能減退癥、無排卵和不孕之間缺失的一環(huán)（J Clin Invest. 2012; 122: 3791–3795；J Clin Invest. 2012; 122:3467–3468.）。事實上，對高PRL血癥誘導(dǎo)的下丘腦性閉經(jīng)婦女使用kisspeptin可重新激活促性腺激素分泌（J Endocr Soc. 2017; 1(11): 1362– 1371）。在哺乳期間，由負(fù)能量平衡誘導(dǎo)的額外代謝因子也可能導(dǎo)致促性腺激素釋放激素和黃體生成素分泌的脈沖性中斷。

圖7 高PRL血癥對抑制FSH和LH分泌模式的影響，

導(dǎo)致女性患者性腺功能減退

其他作用

早期證據(jù)表明，PRL調(diào)節(jié)免疫功能。然而，一些證據(jù)表明PRL可能對免疫功能不重要（J Neuroimmunol. 2000; 109:56–62.），因為先天免疫在缺乏PRL受體(PRLR/)或PRL(PRL/)的轉(zhuǎn)基因小鼠中沒有改變（EMBO J. 1997; 16: 6926–6935. Genes Dev. 1997; 11: 167–178.）， PRL已被證明對嚙齒動物的母親行為有影響，但其在人類中的作用仍有待確定。PRL的其他作用包括對神經(jīng)發(fā)生、代謝和葡萄糖體內(nèi)平衡、食欲調(diào)節(jié)以及骨和鈣體內(nèi)平衡的影響（Mol Endocrinol. 2014; 28:622–633.；J Endocrinol. 2015;226:T101–T122.）。

PRL檢測

現(xiàn)代PRL檢測基于免疫放射或化學(xué)發(fā)光分析，在區(qū)分PRL和生長激素方面具有高度特異性。PRL的血清濃度可用質(zhì)量濃度(μg/L或ng/mL)、摩爾濃度(nmol/L或pmol/L)或國際單位(mIU/L)給出。由于這些樣本通常在單次稀釋時進(jìn)行分析，極高的PRL濃度可能會使捕獲和信號抗體飽和，從而阻止檢測極高的PRL水平，并導(dǎo)致報告錯誤的低值（Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014; 58: 9–22）。這種“鉤效應(yīng)”（hook effect）可能會導(dǎo)致分泌PRL的大腺瘤被診斷為臨床上無功能的腺瘤。對于患有具有明確高PRL血癥臨床特征的大腺瘤的患者，血清樣本應(yīng)在檢測前進(jìn)行至少1:100的稀釋。

相反，巨PRL(一種結(jié)合于IgG的生理上無活性的PRL形式)可導(dǎo)致PRL升高，從而導(dǎo)致高PRL血癥的誤診。在免疫測定上清液中的PRL之前，要求實驗室用聚乙二醇預(yù)處理血清以沉淀巨PRL，可以避免誤診（Clin Endocrinol. 2009; 70:599）。

PRL缺乏癥

原因

先天性PRL缺乏可能與涉及催乳譜系發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子突變有關(guān)，包括POU1F1、PROP1、LHX3、LHX4和HESX1(見表1和2)。在這些病例中，其他垂體前葉激素的缺乏與PRL缺乏有關(guān)，垂體激素缺乏的范圍取決于受影響的基因（J Endocrinol. 2009;200:245–258）。在免疫球蛋白超家族成員1 (IGSF1)缺乏綜合征患者的一個亞組中，也報道了PRL缺乏與中樞性甲狀腺功能減退有關(guān)（J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:4942–4952）。

表現(xiàn)

唯一已知的PRL缺乏的臨床表現(xiàn)是分娩后不能哺乳。孤立性PRL缺乏很罕見，但據(jù)報道與特異性針對PRL分泌垂體細(xì)胞的自身抗體有關(guān)（J ClinEndocrinol Metab. 2013;98:3920–3925）。大多數(shù)獲得性PRL缺乏患者有證據(jù)表明垂體損傷與其他垂體激素缺乏有關(guān)（Clin Endocrinol. 2003;59:743–748）。產(chǎn)后出血后垂體梗死，即席漢綜合征，長期以來被認(rèn)為是垂體功能減退的原因（Pituitary. 2003;6:181–188.）。在發(fā)達(dá)國家，產(chǎn)后出血現(xiàn)在比以前更少導(dǎo)致席漢綜合征，主要是由于產(chǎn)科護(hù)理的改善。這些婦女沒有市售的PRL制劑，但重組人PRL給藥的研究表明，PRL缺乏或泌乳不足的婦女的哺乳量可增加（Clin Endocrinol. 2010;73:645–653.）。

高PRL血癥

原因

高PRL血癥的原因可能是生理、病理或藥物誘發(fā)的(表3)。

表3 高PRL血癥的病因

生理性

• 妊娠

• 未斷奶

• 應(yīng)激

• 睡眠

• 性行為

• 運動

病理性

下丘腦-垂體柄損傷

• 腫瘤

• 顱咽管瘤

• 鞍上垂體腫塊擴張

• 腦膜瘤

• 無性細(xì)胞瘤

• 下丘腦轉(zhuǎn)移瘤

• 肉芽腫

• 浸潤侵犯

• Rathke囊腫

• 輻射

• 外傷:垂體柄切片，鞍區(qū)手術(shù)，頭部外傷

垂體

• PRL瘤

• 肢端肥大

• 大腺瘤(壓迫性)

• 特發(fā)性

• 多激素腺瘤

• 淋巴細(xì)胞性垂體炎

• 鞍旁質(zhì)量

• 巨PRL血癥

系統(tǒng)性疾病

• 慢性腎功能衰竭

• 多囊卵巢綜合癥

• 肝硬化

• 假妊娠

• 癲癇發(fā)作

• 顱骨照射

• 胸部:神經(jīng)源性、胸壁創(chuàng)傷、手術(shù)、帶狀皰疹

基因

• PRL受體突變失活

藥物性

神經(jīng)肽

• 促甲狀腺素釋放激素

藥物引起的分泌過多

• 吩噻嗪類:氯丙嗪、奮乃靜

• 丁基苯酚：氟哌啶醇

• 硫雜蒽

• 胃復(fù)安

• α-甲基多巴

兒茶酚胺消耗劑

• 利血平

膽堿能激動劑

• 毒扁豆堿

抗高血壓藥

• 拉貝洛爾

• 利血平

• 維拉帕米

H2抗組胺藥

• 西咪替丁

• 雷尼替丁

雌激素

• 口服避孕藥

• 口服避孕藥停藥

抗驚厥藥

• 苯妥英

精神抑制藥

• 氯丙嗪

• 利培酮

• 丙嗪（Promazine）

• 異丙嗪（Promethazine）

• 三氟拉嗪（Trifluoperazine）

• 氟奮乃靜（Fluphenazine）

• 布他哌嗪（Butaperazine）

• 奮乃靜

• 硫乙哌丙嗪（Thiethylperazine）

• 硫唑嘌呤（Thioridazine）

• 氟哌啶醇（Haloperidol）

• 哌咪清（Pimozide）

• 甲哌硫丙硫蒽（Thiothixene）

• 莫林酮（Molindone）

阿片制劑和阿片拮抗劑

• 海-洛-因

• 美沙酮（Methadone）

• 鹽酸阿撲嗎啡（Apomorphine）

• 嗎啡（Morphine）

抗抑郁藥

• 三環(huán)類抗抑郁藥:氯米帕明（clomipramine）、阿米替林（amitriptyline）

• 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑:氟西?。╢luoxetine）

生理原因

妊娠。

吮吸。

特發(fā)性高PRL血癥。

巨PRL血癥(Macroprolactinemia.)。

病理原因

病理性高PRL血癥可能是由PRL瘤、垂體或鞍區(qū)腫瘤引起的，這些腫瘤由于垂體柄上的壓力或垂體和下丘腦之間血管連接的中斷而抑制多巴胺。在大量組織學(xué)證實的病例中，垂體柄功能障礙引起的PRL升高，幾乎從未高于2000mUL(100ug/L) （Clin Endocrinol. 2006; 65: 524–529）。然而，PRL瘤可伴有任何水平的PRL升高。

乳房刺激對血清PRL水平的影響很小。在18名正常婦女中，在吸奶器刺激期間，血清PRL水平從平均10ug/L上升到15ug/L（J ClinEndocrinol Metab. 1974; 38: 413–423.）。

胸壁損傷(如與帶狀皰疹相關(guān)的胸壁損傷)也可與輕度高PRL血癥相關(guān)，這是抑制多巴胺的神經(jīng)源性通路激活的結(jié)果。

高達(dá)20%的甲狀腺功能減退患者的PRL水平升高（N Engl J Med. 1977; 296: 589–600）。而如果高PRL血癥是由于甲狀腺激素缺乏引起的，用甲狀腺激素治療甲狀腺功能減退可使血清PRL正?；?/p>

慢性腎衰竭患者和透析患者的PRL水平中度升高(平均28ug/L)（J ClinEndocrinol Metab. 1989;68:186–190）。這種升高主要是由于部分由于腎小球濾過率降低導(dǎo)致的PRL裂解產(chǎn)物堆積增加。男性透析患者中性功能障礙很常見，使用多巴胺受體激動劑降低PRL可改善性功能（Am J Kidney Dis. 1985; 6: 111–118），但不能使女性月經(jīng)正常（Ann Intern Med. 1980; 93: 21–27）。由于液體轉(zhuǎn)移和多種藥物相互作用，腎衰竭患者中多巴胺受體激動劑的副作用可能會加劇。

PRL水平隨著應(yīng)激增加而升高，與壓力的程度相關(guān)，通常隨著壓力的減輕而恢復(fù)正常。19名接受全身麻醉的婦女的平均血清PRL峰值水平在手術(shù)前為39ug/L，在手術(shù)中為173ug/L，在手術(shù)后24小時仍升高至47ug/L（J ClinEndocrinol Metab. 1972; 35: 840–851）。

創(chuàng)傷性腦損傷也可導(dǎo)致高PRL血癥，通常伴有尿崩癥或抗利尿激素(SIADH)分泌不當(dāng)綜合征和其他垂體前葉激素缺乏癥。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，34%的患者在頭部和下丘腦照射后出現(xiàn)高PRL血癥，這被認(rèn)為是下丘腦多巴胺分泌減少的結(jié)果（J ClinEndocrinol Metab. 2011; 96(8): 2330–2340）。

據(jù)報道，在三例月經(jīng)過少的姐妹中，高PRL血癥與失活PRL受體突變有關(guān)155。突變破壞了配體結(jié)合和下游信號傳導(dǎo)，這在體外得到證實。在這些受影響的婦女中高PRL血癥的存在暗示PRL對其在人類中分泌的中樞負(fù)反饋，如此前在動物研究中所證明的（Endocrinology. 1998;139:3691–3695.；EMBO J. 1997;16:6926–6935）。受影響的婦女都是突變的雜合子；高PRL血癥存在表明突變受體可能干擾由野生型等位基因編碼的正常受體的信號傳遞，導(dǎo)致PRL不敏感。由于月經(jīng)過少的發(fā)生和分泌乳汁的能力與PRL不敏感狀態(tài)的預(yù)測相反，人類PRL及其受體的功能需要進(jìn)一步研究（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 4449–4454.）。

藥物誘導(dǎo)的原因。多種藥物會導(dǎo)致輕微或中度的PRL升高?？咕癫∷幬镉捎谄涠喟桶肥荏w拮抗劑的特性而升高PRL，非典型抗精神病藥物也是如此，它們通過拮抗血清素和多巴胺受體而起作用。氯氮平（Clozapine）和奧氮平（olanzapine）弱誘導(dǎo)PRL，利培酮（risperidone）是有效的PRL刺激劑（Psychosomatics. 2014; 55: 29–36.）。

除非患者表現(xiàn)出性腺功能減退、相關(guān)骨質(zhì)疏松癥或棘手的溢乳，否則可能沒有必要治療藥物誘導(dǎo)的高PRL血癥（J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:273–288）。高PRL血癥者如在服用已知可升高PRL的藥物時，不應(yīng)總是推測歸咎于這些藥物。需要積極治療的高PRL血癥的可能原因包括PRL瘤、其他鞍區(qū)病變（Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2:408–412.）、甲狀腺功能減退和腎衰竭應(yīng)被視為的可能原因。在服用抗精神病藥物的患者中，如果臨床情況允許，可以考慮暫時停藥，以確定PRL水平是否正常158。如果PRL水平不正常或不可能停藥，應(yīng)進(jìn)行垂體磁共振成像。當(dāng)抗精神病藥物升高PRL水平時，可以嘗試改用奧氮平，因為這種藥物對PRL水平的影響很小。在決定是否停用藥物或是否使用替代藥物時，應(yīng)權(quán)衡藥物替代或停用的風(fēng)險（J ClinPsychopharmacol. 2008;28:686–690）。雖然通常不建議聯(lián)合使用多巴胺拮抗劑和多巴胺激動劑，因為副作用的風(fēng)險增加，如體位性低血壓或潛在精神病的惡化，但一些人主張同時使用兩種制劑（J EndocrinolInvest. 2000;23:765–770）。

臨床特征

溢乳和生殖功能障礙是病理性高PRL血癥的特征。婦女出現(xiàn)與一系列月經(jīng)失調(diào)有關(guān)的溢乳，包括不孕、月經(jīng)過少和閉經(jīng)；男性出現(xiàn)性腺功能減退和腫瘤占位效應(yīng)的癥狀，偶爾出現(xiàn)溢乳。

Chiari和Frommel在19世紀(jì)報道了溢乳和閉經(jīng)（Am J Obstet Gynecol. 1935; 30: 411–414.）。Chiari-Frommel綜合征包括產(chǎn)后溢乳、閉經(jīng)和非哺乳期患者的“子宮卵巢萎縮”。這種紊亂通常是自限性的，在PRL水平正?；?，生育能力最終會恢復(fù)，有時并不進(jìn)行月經(jīng)周期的干預(yù)。產(chǎn)后閉經(jīng)、高PRL血癥和溢乳的患者部分隨后被發(fā)現(xiàn)患有PRL瘤。在20世紀(jì)50年代，Argonz和Del Castillo（J Clin Endocrinol Metab. 1953; 13: 79–87）和Forbes等人（J ClinEndocrinol Metab. 1954; 14: 265–271.）將溢乳和閉經(jīng)與垂體腫瘤聯(lián)系起來。在一份關(guān)于18例此類患者的報告中，分娩后最長達(dá)11年的溢乳和閉經(jīng)，平均PRL水平為45ug/L（N Engl J Med. 1977; 296: 589–600）。

乳頭分泌不適當(dāng)?shù)娜闃游镔|(zhì)可能會在分娩或停止護(hù)理后持續(xù)長達(dá)6個月。此后，持續(xù)產(chǎn)乳被視為異常，應(yīng)調(diào)查溢乳的其他原因。溢乳可以發(fā)生在女性或男性，可以是單側(cè)或雙側(cè)，可以是大量或稀疏的，可以在顏色和濃厚程度上有所不同。如果溢乳液中有血液，這可能是潛在病理過程的先兆，如導(dǎo)管乳頭狀瘤或癌，需要乳房X線照相術(shù)或超聲波檢查。48例垂體腫瘤和溢乳患者中有29例的PRL濃度低于200ug/L，可能是基于垂體柄受壓，這表明他們患有垂體腫瘤而非PRL瘤（N Engl J Med. 1977; 296: 589–600）。大多數(shù)患有閉經(jīng)的所謂特發(fā)性溢乳患者可能患有微乳瘤。50%的肢端肥大癥患者也有溢乳，即使在沒有高PRL血癥的情況下，因為人生長激素是一種有效的催乳激素，當(dāng)升高時會導(dǎo)致溢乳（J ClinEndocrinol Metab. 1980; 51: 152–154.）。正常月經(jīng)的正常催乳素溢乳是溢乳的最常見原因。在這些患者中，三分之二的患者在分娩后持續(xù)溢乳，但月經(jīng)恢復(fù)，并且可能不代表病理疾病。正常的PRL水平仍然可以產(chǎn)乳，因為用多巴胺受體激動劑治療這些患者可以減輕溢乳。溢乳也可能在胸壁外科手術(shù)(包括乳房成形術(shù))后短暫發(fā)生，由肋間神經(jīng)刺激引起的神經(jīng)反射引起（Postgrad Med J. 1980; 56: 23–25.）。溢乳的最佳處理應(yīng)通過識別和治療潛在原因來確定。無論何種原因，與高PRL血癥相關(guān)的溢乳都會對高PRL血癥的糾正（治療）產(chǎn)生反應(yīng)。

三、生長激素生理學(xué)

生長激素細(xì)胞

表達(dá)PRL和生長激素的哺乳動物細(xì)胞來源于嗜酸干細(xì)胞，免疫染色主要針對PRL。生長激素主要位于垂體前葉的側(cè)翼，占垂體細(xì)胞的35%至45%. 這些卵圓形細(xì)胞含有直徑高達(dá)700um的明顯分泌顆粒。近核旁高爾基體結(jié)構(gòu)（Juxtan uclear Golgi structures）特別突出，形成分泌顆粒。腺體含有5-15mg的GH（Endocrinology. 1972; 91: 262–269）。

生長激素結(jié)構(gòu)

人類GH(hGH)基因組基因座跨度約66 kb，包含一組位于人類染色體17q22-24.173長臂上的五個高度保守的基因。它編碼以下形式的hGH和人絨毛膜促生長激素(chorionic Somatomammotropin，hCS):hGH-N，hCS-L，hCS-A，hGH-V和hCS-B（Endocr Rev. 1983; 4: 97–130.），所有這些都由被四個內(nèi)含子分開的五個外顯子組成(圖8).

圖8 人類GH基因簇示意圖

GH-N基因在垂體GH細(xì)胞中表達(dá)，在淋巴細(xì)胞中也有少量表達(dá)，而GH-V和CS基因在胎盤中表達(dá)。淋巴細(xì)胞中GH基因表達(dá)水平足以發(fā)揮局部旁分泌/自分泌免疫調(diào)節(jié)作用，但不足以在遠(yuǎn)處發(fā)揮激素作用。

hGH-N基因編碼一種22 kDa(191-氨基酸)蛋白質(zhì)。hCS-A和hCS-B基因在胎盤滋養(yǎng)層中表達(dá)176.hGH-V僅在胎盤合胞體滋養(yǎng)層中表達(dá)，編碼一種從妊娠中期出現(xiàn)的22-kDa蛋白，稱為hGH-V2。當(dāng)hGH-V升高時，hGH-N逐漸下降，表明母體下丘腦-垂體軸的反饋調(diào)節(jié)。產(chǎn)后循環(huán)hGH-V水平迅速下降，分娩后1小時無法檢測到（J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66: 1171–1180）。hCS-L在胎盤絨毛中發(fā)現(xiàn)，但被認(rèn)為是一種假基因。

hGH啟動子區(qū)含有順式元件，介導(dǎo)垂體特異性和激素特異性信號傳導(dǎo)。POU1F1轉(zhuǎn)錄因子賦予組織特異性GH表達(dá)；此二個普遍存在的因子與含有Sp1轉(zhuǎn)錄因子共有序列的遠(yuǎn)端PIT1位點結(jié)合。PIT1和Sp1都有助于GH啟動子的激活，因為Sp1結(jié)合位點的突變可減弱啟動子活性（J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 4362–4370）。位于hGH-N啟動子上游14.5 kb的基因座控制區(qū)(LCR)的脫氧核糖核酸酶（DNaes）過敏位點在發(fā)育過程中賦予并限制GH僅在PIT1陽性細(xì)胞群中的GH分泌細(xì)胞和泌乳生長激素細(xì)胞中表達(dá)（Mol Endocrinol. 2011; 25: 877–884）。該遠(yuǎn)位點在維持GH細(xì)胞中hGH基因表達(dá)水平方面也起著重要作用。GH釋放激素(GHRH)刺激由cAMP介導(dǎo)的GH合成和釋放。環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合(cAMP-response element binding，CREB)蛋白(CBP)被蛋白激酶A磷酸化，是PIT1依賴性人GH激活的輔因子。

GH分子是一種由191個氨基酸組成的單鏈多肽激素，由GH細(xì)胞合成、儲存和分泌。hGH的晶體結(jié)構(gòu)顯示出四個α-螺旋（Science. 1991; 254: 821–825.）。循環(huán)的GH分子包括幾種不同的形式:22-kDa和20-kDa單體，后者缺少從GH基因的選擇性剪接中刪除的第32-46位氨基酸(圖8). 22-kDa肽是主要的生理成分，占垂體GH分泌的75%，20-kDa肽約占10%。20-KDa的GH具有較慢的代謝清除率（J Clin Endocrinol Metab. 1983; 56: 946–952.）。垂體還產(chǎn)生許多由翻譯后修飾形成的其他變體，包括兩種脫酰胺形式，?；吞腔?span>（Endocr Rev. 1991; 12: 424–449）。

生長激素調(diào)節(jié)

神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)和阿片類物質(zhì)作用于下丘腦，調(diào)節(jié)GHRH和生長抑素(GH釋放抑制因子SRIF)的釋放。這些復(fù)雜的神經(jīng)源性影響的綜合效應(yīng)決定了GH的最終分泌模式(圖9)。阿樸嗎啡，一種中樞多巴胺受體激動劑，刺激GH分泌（Clin Endocrinol. 1975;4:277–285），與左旋多巴(L-多巴)一樣。在健康的年輕受試者中，口服左旋多巴在一小時內(nèi)引起快速的血清GH反應(yīng)。去甲腎上腺素通過α腎上腺素能途徑增加GH分泌，通過β腎上腺素能途徑抑制GH釋放。胰島素誘導(dǎo)的低血糖、可樂定、精氨酸給藥、運動和左旋多巴通過α腎上腺素能效應(yīng)促進(jìn)GH分泌（Endocr Rev. 1998;19:717–797.）。β腎上腺素能阻斷增加GHRH誘導(dǎo)的GH釋放，可能是由于直接垂體作用或通過減少下丘腦生長抑素釋放。內(nèi)啡肽和腦啡肽刺激GH，可能是在嚴(yán)重的身體應(yīng)激和劇烈運動時釋放GH的原因（圖9）。甘丙肽Galanin是一種29個氨基酸的神經(jīng)肽，可誘導(dǎo)GH釋放并增強對GHRH的反應(yīng)。膽堿能和5-羥色胺能神經(jīng)元和幾種神經(jīng)肽刺激GH，包括神經(jīng)降壓素、VIP、胃動素、膽囊收縮素和胰高血糖素。

GH細(xì)胞表達(dá)GHRH、GH促分泌素和SRIF受體亞型2和5的特異性受體，介導(dǎo)GH分泌（J Clin Invest. 1997;99:789–798；J Clin Invest. 1997;100:2386–2392）。GHRH選擇性誘導(dǎo)GH基因轉(zhuǎn)錄和激素釋放（Nature. 1983;306:84–85.）。GHRH引起血清GH水平迅速升高，女性出現(xiàn)較高水平（J Clin EndocrinolMetab. 1983;57:674–676.）。SRIF抑制分泌但不抑制GH生物合成。

圖9 GH/胰島素樣生長因子(GH-IGF)軸

Ghrelin（胃饑餓素，或生長激素釋放肽）

Ghrelin可從胃中的分離，揭示了一個額外的GH控制系統(tǒng)。Ghrelin是一種28個氨基酸的肽，與GH促分泌素(growth hormone secretagogue，GHS)受體結(jié)合，誘導(dǎo)下丘腦GHRH和垂體GH釋放（Nature. 1999; 402: 656– 660.）。一個獨特的n-辛?；z氨酸（n-octanoylatedserine）3殘基賦予分子GH釋放活性。Ghrelin在外周組織，特別是胃粘膜神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，以及下丘腦中合成。因此，控制GH的分泌需要下丘腦GHRH/SRIF和Ghrelin（Endocrinology. 2003; 144: 967–974）。Ghrelin劑量依賴性地引起GH的釋放。當(dāng)GHS不誘導(dǎo)GH時，需要GHRH的存在來誘導(dǎo)GH的釋放，這在垂體完整但下丘腦功能紊亂的患者中是證據(jù)（J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 942–947）。這是因為GHRH可作為ghrelin受體的變構(gòu)輔因子（Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 20452–20457）。GHS激動劑還能增強GH的釋放，以響應(yīng)外源GHRH的最大刺激劑量。在飽和劑量的GHRH后，盡管GHS激動劑仍然有效，但隨后的GHRH給藥是無效的（J Clin Invest. 1993; 92: 695–701.）。下丘腦生長素可能控制與GHRH和SRIF相互作用的GH分泌（N Engl J Med. 2002; 346: 1623–1630；J Clin Invest. 2005; 115: 3393–3397）。Ghrelin和GHS受體的合成六肽能類似物可誘導(dǎo)有效和可再生的GH釋放，與某些GHSs發(fā)生的PRL和ACTH/皮質(zhì)醇適度增加相關(guān)(圖10)。GHS受體使用不同于GHRH受體的細(xì)胞內(nèi)信號通路(Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 20452–20457)。除了釋放GH的作用外，有強有力的證據(jù)表明ghrelin是一種調(diào)節(jié)食欲、能量平衡、睡眠-覺醒節(jié)律、胃動力、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞生長和心臟功能的多效刺激激素(Trends Endocrinol Metab. 2005; 16: 436– 442)。

圖10 GH促分泌素對健康受試者

GH、ACTH和PRL分泌的影響

垂體外GH

GH在垂體外的腦、免疫細(xì)胞、生殖道(乳腺、卵巢、睪丸、前列腺)、胃腸系統(tǒng)(肝臟、胰腺、腸道)和肺中表達(dá)(Gen Comp Endocrinol. 2015; 220: 103–111)。對GH在這些組織中的調(diào)節(jié)知之甚少。證據(jù)表明，GH以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮發(fā)育和增殖功能。自分泌GH結(jié)合轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核的GH受體（GHRs），誘導(dǎo)細(xì)胞周期增殖(Proc Natl AcadSci U S A. 2007; 104: 13331–13336.)。垂體外GH的表達(dá)與乳腺、前列腺和結(jié)腸腫瘤的腫瘤轉(zhuǎn)化密切相關(guān)(Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113: E3250–E3259)。

GH分泌

GH分泌是間歇性的，表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，大約三分之二的每日GH分泌在夜間由慢波睡眠開始觸發(fā)。占每日GH分泌70%的主要GH分泌脈沖發(fā)生在第一次慢波睡眠時（Sleep. 1998; 21: 553–566.）。正常GH分泌的特征是由最小基礎(chǔ)分泌谷分隔開的獨立分泌期，在此期間，24小時內(nèi)超過50%的時間內(nèi)無法檢測到GH。胎兒循環(huán)中的GH濃度很高，在妊娠中期達(dá)到峰值，約為150ug/L。新生兒水平較低(~30μg/L)，可能反映了循環(huán)IGF1水平升高的負(fù)反饋控制。GH輸出在兒童時期下降到一個穩(wěn)定的水平，在青春期開始時上升到青春期晚期的兩倍到三倍水平。GH分泌在生命的20-30歲開始呈指數(shù)下降，隨著年齡增長逐漸下降到30-40歲觀察到的大約50%。184GH狀態(tài)的下降是由脈沖幅度而不是頻率的變化引起的。平均而言，青春期前GH的日產(chǎn)生量為200-600ug/天，在青春期高峰時上升至1000-1800ug/天（Endocr Rev. 1998; 19: 717–797）。在成年期，生長激素產(chǎn)生約為200-600ug/天，女性生長激素產(chǎn)生率高于男性（J Clin Invest. 1969; 48: 2349–2358.）。隨著年齡的增長，肥胖癥是GH產(chǎn)量下降的一個重要組成部分(表4)。

表4 成人GH分泌

運動和身體壓力，包括伴有低血容量性休克和敗血癥創(chuàng)傷，會增加GH水平（Endocr Rev. 1998; 19: 717–797）。情緒剝奪和內(nèi)源性抑郁會抑制GH分泌。

兒童、青少年和成人的胰島素樣生長因子1水平反映了相應(yīng)生命階段的GH輸出狀況。胰島素樣生長因子1水平在出生后和兒童時期穩(wěn)定，在青春期開始時上升，在青春期晚期達(dá)到峰值(圖11)。這種一生中密切對應(yīng)使得年齡分層胰島素樣生長因子1水平成為兩性GH狀態(tài)的有價值血清標(biāo)志。

圖11 胰島素樣生長因子1 (IGF1)的正常范圍

營養(yǎng)在GH調(diào)節(jié)中起主要作用，部分由胰島素的抑制作用介導(dǎo)（Diabetes. 1986; 35: 440–447）。營養(yǎng)不良增加GH分泌，而肥胖具有相反的作用。這些營養(yǎng)效應(yīng)發(fā)生很快，禁食可以在12小時內(nèi)增強GH分泌（圖12），而葡萄糖攝入抑制GH分泌。中樞葡萄糖受體似乎感覺到的是葡萄糖波動，而不是絕對水平。靜脈注射單一氨基酸，如精氨酸和亮氨酸，可刺激GH的分泌。游離脂肪酸減弱精氨酸輸注、睡眠、左旋多巴、運動和GHRH對GH釋放的影響。瘦素在食物攝入和能量消耗的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，并可能通過與生長抑素、GHRH和神經(jīng)肽Y (NPY)系統(tǒng)的相互作用作為刺激GH分泌的代謝信號（J Neurosci. 2002; 22: 6265–6271）。

圖12 禁食對健康男性受試者GH分泌模式的影響。

GHRH與SRIF相互作用

下丘腦SRIF和GHRH以獨立的波形式分泌，相互作用產(chǎn)生脈沖式GH釋放。大鼠下丘腦每3-4小時釋放GHRH和SRIF 180度異相，導(dǎo)致GH水平的脈動。SRIF抗體給藥提高GH水平，完整的干預(yù)GH脈沖（Endocrinology. 1984; 115: 1952–1957），提示下丘腦SRIF分泌產(chǎn)生GH谷值。同樣，GHRH抗體可消除了自發(fā)性GH激增。在人類中，當(dāng)GHRH張力升高時，GHRH脈動性持續(xù)存在，如異位腫瘤GHRH產(chǎn)生或GHRH輸注期間（J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 336– 339），表明下丘腦SRIF是GH脈動性的主要原因。然而，GHRH拮抗劑抑制GH脈沖，表明其在人類脈沖性分泌的產(chǎn)生中起重要作用（J Clin Invest. 1993; 92: 695–701）。周期性脈沖性GH釋放是SRIF和GHRH分泌和作用協(xié)調(diào)的結(jié)果。

慢性GHRH刺激，無論是通過連續(xù)輸注還是重復(fù)追加給藥，最終都會使GH在體外和體內(nèi)的釋放脫敏，這可能是由于GHRH敏感的GH庫耗盡。GHRH預(yù)處理也減少GH釋放激素結(jié)合位點。GH刺激下丘腦SRIF，GHRH和SRIF自動調(diào)節(jié)各自的分泌，GHRH刺激SRIF釋放（Endocrinology. 2001; 142: 3764–3773）。GH分泌進(jìn)一步受其靶生長因子IGF1調(diào)節(jié)，IGF 1參與下丘腦-垂體外周調(diào)節(jié)反饋系統(tǒng)（Trends Endocrinol Metab. 2001; 12: 48–52.）。IGF1刺激下丘腦SRIF釋放，抑制垂體GH基因轉(zhuǎn)錄和分泌。

與其他激素軸的相互作用

糖皮質(zhì)激素急性刺激GH分泌，但慢性類固醇治療抑制GH。急性糖皮質(zhì)激素給藥后3小時，GH水平升高并保持升高2小時（J ClinEndocrinol Metab. 1990; 70: 234–237）。給予正常受試者的糖皮質(zhì)激素，會劑量依賴性地抑制GHRH模擬的GH分泌。GH系統(tǒng)的功能需要甲狀腺激素。性腺類固醇調(diào)節(jié)男性和女性的GH分泌和GH作用。睪酮刺激GH分泌，這是一種中樞介導(dǎo)的作用，依賴于先前向雌激素的芳構(gòu)化（J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 1407–1412）。在女性中，雌激素刺激GH分泌，僅在口服給藥時明顯，但在胃腸外給藥時不明顯，因為肝臟的首過效應(yīng)，該效應(yīng)通過減少反饋抑制來減少IGF1的產(chǎn)生并增強GH分泌（Endocr Rev. 2004; 25: 693–721）。在女性中，內(nèi)源性GH分泌由雄激素的芳構(gòu)化中樞驅(qū)動。因此，在女性中，雌激素在刺激時以旁分泌的方式起中樞作用，但在通過減少胰島素樣生長因子1反饋抑制來增強GH分泌時以內(nèi)分泌的方式起外周作用（Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 3771–3776）。

GH的作用

GH通過IGF1的作用直接或間接發(fā)揮其多效性作用。這些介導(dǎo)的作用刺激各種組織、器官和系統(tǒng)的生長和許多功能(圖13).

圖13 GH和胰島素樣生長因子1 (IGF1)

主要生理作用

GHR信號

GH通過外周受體引發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，啟動涉及JAK-STAT途徑的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)（Annu Rev Physiol. 1996; 58: 187–207）。GHR是一種620-氨基酸70-kDa的I類細(xì)胞因子/造血素受體超家族蛋白，由細(xì)胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、單個膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞質(zhì)成分組成（Proc Natl AcadSci U S A. 1997; 94: 11381–11386.）。GHR超家族與PRL、通過IL7與白細(xì)胞介素2 (IL2)、促紅細(xì)胞生成素、干擾素和集落刺激因子受體同源。這些受體以組成型二聚體的形式存在。GHR活化是由GH在兩個不同的位點結(jié)合到兩個受體二聚體的胞外結(jié)構(gòu)域觸發(fā)的(圖14)。在受體二聚體-JAK復(fù)合物中，結(jié)合使分離跨膜區(qū)的受體重新定向和旋轉(zhuǎn)，使一個JAK激酶的假激酶抑制區(qū)滑離另一個JAK激酶的激酶區(qū)(見圖14)（Science. 2014; 344: 1249783）。這導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號分子的磷酸化，包括轉(zhuǎn)錄蛋白(STAT1、STAT3和STAT5)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激活因子。

圖14 GH受體在基礎(chǔ)狀態(tài)(左)和

激活狀態(tài)(右)的示意圖

磷酸化的STAT蛋白直接轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在那里它們通過與細(xì)胞核DNA結(jié)合引起GH特異性靶基因的表達(dá)。STAT1和STAT5也可能直接與GHR分子相互作用（J Biol Chem. 1996; 271: 19768–19773）。GH還誘導(dǎo)c-Fos誘導(dǎo)、胰島素受體底物1磷酸化和胰島素合成。GH誘導(dǎo)的其他細(xì)胞內(nèi)信號通路包括絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、蛋白激酶C、SH2β、SHP2、SIRPA、SHC、FAK、CrKll、C-SRC、樁蛋白和張力蛋白tensin。細(xì)胞內(nèi)GH信號被細(xì)胞因子信號抑制(suppression of cytokine signaling，SOCS)蛋白所消除，細(xì)胞因子信號破壞JAK-STAT途徑，從而破壞了GH作用（Int J Biochem Cell Biol. 1998; 30: 1081–1085）。在缺失SOCS2的轉(zhuǎn)基因小鼠中，巨人癥的發(fā)生可能是由于不受限制的GH作用。由于SOCS蛋白也是由促炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的，因此危重患者或腎衰竭患者可能會因細(xì)胞因子誘導(dǎo)的SOCS而產(chǎn)生GH抵抗（J Clin Invest. 2005; 115: 397–406.）。在與GH信號紊亂相關(guān)的綜合征中闡明STAT/SOCS調(diào)節(jié)可能會對GH作用失調(diào)產(chǎn)生機制見解。GHR在幾乎所有組織中都有表達(dá)，肝、脂肪、肌肉和腎的表達(dá)水平最高（J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 2865–2871）。自2004年觀察到導(dǎo)致外顯子3缺失的GHR多態(tài)性的信號比全長受體高30%以來，由此該多態(tài)性引起了廣泛關(guān)注（Nat Genet. 2004; 36: 720–724）。最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，外顯子3缺失的GHR對身高、兒童GH誘導(dǎo)的生長反應(yīng)性、GH缺乏的成人(GHD)GH替代物的代謝益處或整個臨床表現(xiàn)和治療反應(yīng)沒有令人信服的影響（Eur J Endocrinol. 2017; 177: R309–R321.）。

除了分泌的絕對量之外，GH分泌模式也決定組織對GH的反應(yīng)。GH分泌模式的性別特異性決定了細(xì)胞色素P450酶的性別特異性表達(dá)。反過來，循環(huán)類固醇調(diào)節(jié)GH的神經(jīng)內(nèi)分泌釋放。SRIF，通過抑制脈沖間GH水平，使超節(jié)律性GH男性化。在含有被破壞的SRIF基因的小鼠中，血漿GH分泌模式升高，肝酶誘導(dǎo)失去其性別特異性二型性，但這些動物保持性別二態(tài)性生長模式（J Clin Invest. 2001;107:1571–1580）。線性生長模式和肝酶誘導(dǎo)是表型性別特異性的，由涉及STAT5B介導(dǎo)的更高的GH脈沖頻率驅(qū)動。STAT5B對注射GH的重復(fù)脈沖敏感（J Biol Chem. 1996;271:5929–5940.），不同于其他GH誘導(dǎo)的反應(yīng)，后者通過重復(fù)使用GH而脫敏。轉(zhuǎn)基因小鼠中STAT5B的破壞損害了與雌性IGF1和睪酮水平相關(guān)的雄性體型生長（Cell. 1998;93:841–850）。適當(dāng)?shù)腉H脈動性通過STAT5B（J Biol Chem.1999;274:35331–35336；J Biol Chem. 1999;274:7421–7430.）而不是代謝性GH效應(yīng)來驅(qū)動身體生長。在人類中，GH的分泌也是兩性異形的，并調(diào)節(jié)P450肝酶。較平的模式似乎引起較高的胰島素樣生長因子1反應(yīng)和較低程度的脂解。

IGF1以內(nèi)分泌或旁分泌的方式介導(dǎo)GH的促生長活性（Endocr Rev. 2001; 22: 53–74）。在小鼠中，肝外組織中產(chǎn)生的旁分泌IGF1對生長至關(guān)重要，即使肝臟IGF1缺失，這種作用也持續(xù)存在（Proc Natl Acad Sci U S A. 1999; 96: 7324–7329）。GHR突變與部分或完全的GH不敏感和生長失敗有關(guān)。這些綜合征與正?；蚋哐h(huán)GH水平、低循環(huán)GHBP水平和低循環(huán)IGF1水平有關(guān)。已經(jīng)描述了多個純合或雜合外顯子和內(nèi)含子GHR突變。這些主要發(fā)生在細(xì)胞外配體結(jié)合受體域。

GH結(jié)合蛋白（GHBPs）

循環(huán)GH結(jié)合蛋白(GHBPs)有高親和力和低親和力兩種，包括一個20-kDa的低親和力GHBP和一個60-kDa的高親和力GHBP，其對應(yīng)于GHR的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，并結(jié)合循環(huán)的22-kDaGH形式的一半（J Clin Invest. 1986; 77: 1817–1823；Nature. 1987; 330: 537–543）。人類的高親和力GHBP是通過腫瘤壞死因子-α-轉(zhuǎn)化酶(一種金屬蛋白酶)的作用通過蛋白水解裂解產(chǎn)生的（Biochem J. 2004; 377: 379–384）。20-kDa的GH優(yōu)先結(jié)合到低親和力結(jié)合蛋白，而低親和力結(jié)合蛋白與GHR無關(guān)。有人提出，GHBP的循環(huán)水平反映了全身GHR在體內(nèi)的表達(dá)。GHBP抑制與垂體GH分泌脈動相關(guān)的血清GH水平急性波動，血漿GH半衰期因腎GH清除率降低而延長。高親和力結(jié)合蛋白也與GH競爭結(jié)合表面GHRs（GH受體），并因此改變GH的藥代動力學(xué)和分布。

GHBP濃度不受GH狀態(tài)的影響，如在GHD或肢端肥大癥中（J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 302–308.）。一些Laron侏儒癥患者的GHBP水平缺失或降低，反映導(dǎo)致GHR或胞外結(jié)構(gòu)域缺失翻譯的突變（Proc Natl AcadSci U S A. 1987; 84: 4636–4640）。在一些特發(fā)性矮小兒童（N Engl J Med. 1995; 333: 1093–1098.）和非洲俾格米人（pygmies）中，GHBP的血清濃度較低，表明GH受體基因異常（N Engl J Med. 1989; 320: 1705–1709）。在肥胖、妊娠和接受再喂養(yǎng)的受試者中，以及口服雌激素后，GHBP水平升高（Endocr Rev. 2004; 25: 693–721.）。在營養(yǎng)不良、肝硬化和糖尿病患者中，水平降低（Proc Natl AcadSci U S A. 1992; 89: 6983–6987.）。

代謝作用

GH是成人體內(nèi)的一種主要代謝激素，可優(yōu)化身體組成和身體功能，并調(diào)節(jié)能量和底物代謝。GH的代謝作用也與胰島素在禁食和進(jìn)食狀態(tài)下控制脂肪、葡萄糖和蛋白質(zhì)代謝的作用密切相關(guān)。

GH通過增強脂肪分解和脂肪酸氧化來促進(jìn)脂肪代謝。這一功能在禁食狀態(tài)下尤為重要，因為GH分泌增加，導(dǎo)致能量物質(zhì)利用向脂肪分配，而蛋白質(zhì)保留。通過β-腎上腺素能刺激增強激素敏感性脂肪酶的活性，間接刺激脂肪分解。GH還通過提高低密度脂蛋白(LDL)的清除率和激活肝臟LDL受體的表達(dá)來調(diào)節(jié)脂蛋白代謝（J Clin Invest. 1996; 97: 292–299.）。在GHD，脂蛋白的致動脈粥樣化作用增強，而通過GH治療則減弱（J Clin endocrinol Metab. 2004; 89: 2192–2199）。

GH直接或通過拮抗胰島素作用對糖代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。GH增強細(xì)胞對葡萄糖的吸收和利用，被稱為其胰島素樣效應(yīng)（Endocr Rev. 2009; 30: 152–177.）。在全身水平上，GH抑制葡萄糖的氧化和利用，同時增強肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，從而促進(jìn)葡萄糖的非氧化利用。由于GH是一種重要的反調(diào)節(jié)激素，可以想象這種功能可以防止低血糖。

蛋白質(zhì)合成代謝是IGF1介導(dǎo)的GH的特征性屬性。GH在體外可直接刺激氨基酸的吸收并結(jié)合到蛋白質(zhì)中（Endocrinology. 1988; 122: 471–474.）。前臂的動靜脈檢測報告顯示，在輸注GH的幾個小時內(nèi)，蛋白質(zhì)合成急劇增加，表明存在直接的非IGF1介導(dǎo)的效應(yīng)（Metabolism. 1993; 42: 1223–1227.）。使用同位素對人體進(jìn)行的全身研究一致表明，GH減少蛋白質(zhì)氧化并刺激蛋白質(zhì)合成（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90: 3927–3932）。GH的蛋白質(zhì)節(jié)約效應(yīng)與游離脂肪酸的可獲得性和增加的平行利用有關(guān)，而在禁食期間游離脂肪酸減少的藥理效應(yīng)增加了蛋白質(zhì)分解速率。

GH測定

用放射免疫法測定血漿GH（RIA，多克隆或單克隆)或通過免疫放射測定法(IRMA；雙單克隆抗體)，但兩種檢測之間的GH結(jié)果存在三倍的顯著差異（Clin. Endocrinol. 2007; 67: 65–70）。這些差異主要是由于檢驗成分和特征的異質(zhì)性。一個重要的因素是使用不同的校準(zhǔn)品（Clin Chem. 2011; 57: 555–559）和國際參考制劑，從純化的垂體提取物轉(zhuǎn)移到重組GH。并非所有的測定都按照國際重組GH參考制劑(98/574)進(jìn)行校準(zhǔn)。分泌型GH的異質(zhì)性帶來了另一個問題，因為它整體由單體、二聚體和其他翻譯后修飾產(chǎn)物組成。各組分檢測各不相同，不同的抗體對不同分子形式的GH具有不同的特異性。化驗結(jié)果報告也各不相同。GH測定結(jié)果有用質(zhì)量單位表示，但也有用國際單位表示，國際單位是相對隨意定義的，與質(zhì)量沒有明確的關(guān)系。許多因素干擾GH的測量，包括GHBP，它結(jié)合了大約50%的循環(huán)GH?，F(xiàn)代雙位點單克隆檢測被設(shè)計成僅檢測22-kDa GH，并將較低的值返回給多克隆RIA，從而檢測各種循環(huán)形式。GH免疫測定結(jié)果的不均質(zhì)性對GHD診斷公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)的定義提出挑戰(zhàn)，因為這些標(biāo)準(zhǔn)是以切點為基礎(chǔ)的。臨床醫(yī)生應(yīng)了解GH測定性質(zhì)，以及這些值與以前通過多克隆放射免疫分析法獲得的值相比如何。

類似問題也適用于IGF1的檢測。一個重要問題來自IGF結(jié)合蛋白的干擾，該蛋白結(jié)合超過95%的IGF1。這需要在免疫檢測前將IGF1從其結(jié)合蛋白中分離出來。雙位點分析現(xiàn)在已經(jīng)克服了預(yù)先解離的需要。IGF1的測量在GH相關(guān)疾病的管理中特別有價值，因為除此之外，GH狀態(tài)只能通過長時間重復(fù)GH檢測來估計。而像GH一樣，IGF1的狀態(tài)在人的一生中會發(fā)生變化，在青春期晚期達(dá)到峰值，在成年早期下降，然后在30-40歲逐漸下降。最近的一項研究在超過15,000名受試者中采用了根據(jù)重組人IGF1標(biāo)準(zhǔn)(02/254)校準(zhǔn)的雙位點化學(xué)發(fā)光分析，提供了從童年到老年的年齡分層和性別分層參考范圍(見圖11).

四、生長激素缺乏

GH是成人垂體中含量最豐富的激素，在生長停止后對維持代謝過程和許多組織系統(tǒng)的完整性和功能起著重要作用。伴GHD垂體功能減退患者的預(yù)期壽命縮短。在總計超過19,000名患者的六項研究的薈萃分析中，死亡率是對照組的兩倍(圖15)，女性風(fēng)險大于男性，接受放射治療者風(fēng)險更大。（J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100: 1405–1411；Lancet. 1990; 336: 285–288.；Lancet. 2001; 357: 425–431.；J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 574–584）

圖15 垂體功能減退患者六項研究中

95%CI的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率森林圖

病理生理學(xué)

成年GHD可能是后天獲得或先天性(表5)。垂體瘤、鞍旁瘤和腦腫瘤外科或放射治療是GHD最常見的病因，占病例的近三分之二。兒童期發(fā)病和成人期發(fā)病的GHD患者的病因頻率不同(圖16)（Eur J Endocrinol. 2006; 155: 61–71）。特發(fā)性病因，代表兒童期發(fā)病的GHD最常見群體，可能代表先天性發(fā)育異常的異質(zhì)性（不同病因）集合，包括PROP1或POU1F1基因突變，導(dǎo)致GHD伴有其他垂體激素缺乏（Nat Genet. 1998; 18: 147–149）。孤立GHD可能是完全或部分的，最初診斷為特發(fā)性GHD的兒童中，高達(dá)67%在停止GH治療后作為成人在GHD進(jìn)行再測試時具有正常的GH反應(yīng)（J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 352– 356）。兒童GHD應(yīng)在GH治療持續(xù)到成年之前進(jìn)行再測試，除非有明確記錄的全垂體功能減退或?qū)е峦耆筒豢赡鍳HD的明確的遺傳或發(fā)育異常。GH（J Clin Endocrinol Metab. 1994; 79: 1261–1265）和GHRH受體基因的突變（Growth Horm IGF Res. 1999; 9 (suppl B)），和由于原發(fā)性GHR功能障礙導(dǎo)致的GH不敏感性（Endocr Rev. 1994; 15: 369–390），可導(dǎo)致選擇性缺乏GH作用。

表5 獲得性垂體功能不全的原因

損傷性

• 外科切除術(shù)

• 輻射損傷

• 創(chuàng)傷性腦損傷

浸潤性/炎性

原發(fā)性垂體炎

• 淋巴細(xì)胞性

• 肉芽腫性

• 黃瘤性

繼發(fā)性垂體炎

• 結(jié)節(jié)病

• 組織細(xì)胞增多癥X

• 感染

• 韋格納肉芽腫病

• Takayasu?。ǘ喟l(fā)大動脈炎）

• 血色病

感染

• 肺結(jié)核

• 肺孢子蟲感染

• 真菌(組織胞漿菌病、曲霉病)

• 寄生蟲(弓形蟲病)

• 病毒(巨細(xì)胞病毒)

血管性

• 妊娠相關(guān)

• 動脈瘤

• 中風(fēng)

• 糖尿病

• 低血壓

• 動脈炎

• 鐮狀細(xì)胞病

占位性

垂體腺瘤

鞍旁占位

• Rathke囊腫

• 皮樣囊腫

• 腦膜瘤

• 生殖細(xì)胞瘤

• 室管膜瘤

• 神經(jīng)膠質(zhì)瘤

顱咽管瘤

下丘腦錯構(gòu)瘤，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤

垂體轉(zhuǎn)移性沉積物

血液惡性腫瘤

• 白血病

• 淋巴癌

圖16丹麥兒童期和成人期生長激素缺乏癥的發(fā)病率

表現(xiàn)

表6顯示GHD在成人中的臨床后果。GHD的癥狀是非特異性的，包括疲勞、缺乏活力、社會孤立、情緒低落、注意力不集中和身體機能下降，導(dǎo)致生活質(zhì)量差（J ClinEndocrinol Metab. 1998; 83: 382–395）。癥狀也是非特異性的，包括全身和中樞性肥胖、以及瘦組織和骨礦物質(zhì)密度降低?？砂殡S著不利的生化變化，如高脂血癥（Ann Intern Med. 2000; 133: 111–122.）和葡萄糖耐受不良。一些患者已經(jīng)證實了大血管疾病證據(jù)，如頸動脈內(nèi)膜厚度增加（J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: 453–457）。GH缺乏可損害心臟功能（J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 1671–1676.）?；加袃和诎l(fā)病的GHD的成年人的心血管風(fēng)險異常不如那些在成年期獲得該缺陷的人明顯，后者在生活質(zhì)量、血脂和身體成分更為紊亂.（J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82: 82–88）

表6 成人GH缺乏癥

孤立GHD或GHR失活突變的受試者表現(xiàn)出一些特征，這些特征與GHD作為多種垂體激素缺乏的一個組分者的特征形成對比。選擇性缺乏GH作用的患者表現(xiàn)出胰島素敏感性增強、糖尿病患病率降低、沒有過早動脈粥樣硬化和正常預(yù)期壽命（Sci Transl Med. 2011; 3.70 ra 13；N Engl J Med. 2019; 380: 2551- 2562）。這些發(fā)現(xiàn)表明，在垂體功能減退的GHD成人中觀察到的死亡率增加部分是由于替代方案未優(yōu)化和共存共病條件引起的。

評估

GHD是在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境下通過生化方法診斷的。GHD生化檢測很有可能發(fā)生在有器質(zhì)性下丘腦-垂體功能障礙、頭顱放療、已知兒童期發(fā)病的GHD和創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)病史的患者中（Eur J Endocrinol. 2007; 157: 695–700；J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: 1587–1609.）。GHD成年人的特征不是特別明顯，而是類似衰老過程中的身體成分變化和生化變化。因此，臨床懷疑必須通過準(zhǔn)確的生化診斷來確認(rèn)，以確保GH缺乏患者得到準(zhǔn)確的識別和治療。

刺激試驗

表7 用于診斷成人GH缺乏癥的有效診斷試驗

圖17 在器質(zhì)性垂體功能減退患者和性別匹配的正常受試者中，胰島素耐受試驗期間獲得的GH峰值濃度(A)、從24小時內(nèi)每20分鐘抽取的血樣中獲得的綜合GH濃度(IGHC)和IGF1濃度(C)的比較。

GH反應(yīng)標(biāo)記物

自發(fā)性GH分泌

基因表達(dá)分析

隨著高通量和計算技術(shù)的出現(xiàn)，人們對應(yīng)用基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)來識別GH系統(tǒng)的功能障礙和預(yù)測對GH治療的反應(yīng)性產(chǎn)生了濃厚的興趣。最近一項對特征明確的GH缺乏兒童的研究結(jié)合了外周血單核細(xì)胞的基因分型和基因表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)了一組與GH缺乏癥的生化嚴(yán)重程度密切相關(guān)的探針組（JCI Insight. 2018;3(7)）。該結(jié)果提供了誘人的證據(jù)，表明血樣中的基因表達(dá)分析可能有助于GH缺乏癥的診斷。然而，血液轉(zhuǎn)錄組變化在預(yù)測兒童生長發(fā)育（Eur J Endocrinol. 2013; 169: 277–289）或識別GH濫用方面有用的證據(jù)很少（J ClinEndocrinol Metab. 2009; 94: 4703–4709）。

GH替代治療

1989年首次報道GH替代治療效果。GH替代對蛋白質(zhì)、脂肪和能量代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，導(dǎo)致瘦體重增加和脂肪量減少，而體重在一個月內(nèi)沒有顯著變化（N Engl J Med. 1989; 321: 1797–1803）(圖18)。身體脂肪減少最多的是腹部和內(nèi)臟脂肪組織（J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76: 309–317）(圖19).

圖18 GH替代治療對GH缺乏成年人

瘦體重和脂肪量的影響

圖19 在一名GH缺乏癥患者

接受人類GH治療前后腹部CT掃描。

細(xì)胞外水分的顯著增加是GH劑量依賴性抗利尿特性的結(jié)果（J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1123–1128）。GH導(dǎo)致腹部和內(nèi)臟脂肪的減少伴隨著脂蛋白代謝的顯著變化，減少動脈粥樣化，同時膽固醇和高密度脂蛋白-膽固醇比率的改善，但甘油三酯的變化很小或沒有變化（J Clin endocrinol Metab. 2004;89:2192–2199.）。超過10年的長期經(jīng)驗表明，治療在身體組成和代謝風(fēng)險標(biāo)記方面提供了持續(xù)獲益（J ClinEndocrinol Metab. 2007;92:1442–1445.）(圖20).GH治療可減少頸動脈內(nèi)膜中層厚度（Clin EndocrinolMetab. 1999; 84: 453–457）。與血管疾病發(fā)病密切相關(guān)的促炎因子，如C反應(yīng)蛋白和IL6，在GH治療后顯著下降（Ann Intern Med. 2000;133:111–122.）。

圖20 87名GH缺乏成年人的十年GH治療

GH替代激活骨形成和骨吸收，導(dǎo)致前12個月的短暫下降后骨質(zhì)量才凈增加（J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99: 852–860）。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物在前12個月增加，但在3至4年后回到基線（Eur J Endocrinol. 1999; 140: 545–554.）。男性和年輕受試者的增加更明顯（J ClinEndocrinol Metab. 2014; 99: 852–860.）。腰椎骨密度可能增加長達(dá)10年，而股骨頸早期下降可能更快開始（Eur J Endocrinol. 2012; 166: 787–795）(圖21).

圖21 GH替代治療對成年GH缺乏男性和女性

腰椎(L2-L4)和股骨頸(B)骨密度的影響。

在一項觀察性研究中，在4.9年的平均隨訪期內(nèi)，GH替代患者的骨折發(fā)生率比未替代組低30%，這提供了長期保護(hù)作用的證據(jù)（Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 331–338.）。GH替代通過增加厭氧和有氧能力改善了身體功能（J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 552–557.），后者部分由紅細(xì)胞質(zhì)量、血漿量和心輸出量的增加介導(dǎo)（J Clin Invest. 1996; 98: 2706–2713.）。大多數(shù)評估超過12個月的GH效應(yīng)的研究,報告通過肌肉質(zhì)量增加而顯著改善肌肉力量（J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 809–816；Lancet. 1989; 1: 1221–1225），而不影響收縮力或纖維組成（J Mol Endocrinol. 2014; 52: R107–R123）。

大多數(shù)替代GH的試驗報告生活質(zhì)量有所改善。不同研究工具可能會產(chǎn)生不同結(jié)果，有些是通用的健康問卷，有些是特定疾病的?；盍颓榫w反應(yīng)領(lǐng)域往往表現(xiàn)出最大的改善。疾病特異性工具報告了GH治療后生活滿意度的明確改善。對304名患者的大規(guī)模調(diào)查顯示，在GH治療的12個月中，生活質(zhì)量有所改善，病假天數(shù)和醫(yī)生就診次數(shù)顯著減少。（Eur J Endocrinol. 2012;166:13–20.；J ClinEndocrinol Metab. 2004;89:1684–1693；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5277–5281. Endocr Rev. 2001;22:425–450.）

GH給藥

圖22 成人GH缺乏癥的治療。

圖23 雌激素治療的途徑和類型

對垂體功能減退婦女GH治療效果的影響。

過渡期年齡患者

人GH治療的注意事項

表8 成人GH治療的副作用

• 水腫

• 關(guān)節(jié)痛

• 肌痛

• 肌肉僵硬

• 感覺異常

• 腕管綜合征

• 房顫

• 頭痛

• 良性顱內(nèi)高壓

• 黑色素細(xì)胞痣增多

• 高血糖癥

• 睡眠呼吸暫停

• 醫(yī)源性肢端肥大癥

GH的研究用途

分解代謝狀態(tài)

骨質(zhì)疏松

人類免疫缺陷病毒感染

運動

衰老

GH過量

禁食和營養(yǎng)不良刺激GH分泌。這是由于葡萄糖和脂肪酸以及胰島素等底物的減少，所有這些都抑制了GH的分泌。肝臟是循環(huán)IGF1的主要來源，在調(diào)節(jié)GH分泌的反饋控制中起著重要作用。因此，肝病和影響肝功能和營養(yǎng)攝入的系統(tǒng)性疾病會導(dǎo)致GH的可逆高分泌（Dig Dis. 1992; 10: 239–248；Liver Transpl. 2004; 10: 692– 698）。GH的分泌在1型糖尿病中增強，并在血糖控制改善時下降（J Clin Invest. 1971; 50: 1806–1811）。口服雌激素治療通過降低血液IGF1水平來增強GH的分泌（Endocr Rev. 2004; 25: 693–721）。在這些情況下，間歇性GH分泌增強，但保持與IGF1濃度正常范圍相關(guān)的晝夜特征。這與肢端肥大癥的高分泌形成對比，肢端肥大癥的分泌是自主的，并與IGF1濃度升高有關(guān)。

五、ACTH生理學(xué)和缺乏/過量

生理學(xué)

下丘腦-垂體-腎上腺軸是維持應(yīng)激和存活的主要系統(tǒng)。作為應(yīng)激反應(yīng)關(guān)鍵組成部分旨在提供足夠量的糖皮質(zhì)激素，這些糖皮質(zhì)激素對能量供應(yīng)、能量物質(zhì)代謝、免疫和心血管功能產(chǎn)生多種中藥關(guān)鍵效應(yīng)。

ACTH細(xì)胞

ACTH細(xì)胞約占功能性垂體前葉細(xì)胞的20%，是最早發(fā)現(xiàn)的人類胎兒垂體細(xì)胞類型，出現(xiàn)于妊娠第8周。ACTH主要聚集在正中垂體部位。它們是不規(guī)則的大細(xì)胞，其超微結(jié)構(gòu)特征包括突出的神經(jīng)分泌顆粒(150-400nm)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體（Diagnosis and Management of PituitaryTumors. Totowa, NJ:Humana Press; 2001:91–154）。

這些細(xì)胞產(chǎn)生POMC基因產(chǎn)物，包括：

• ACTH(1-39)、

• β-促脂素(βLPH)

• 內(nèi)啡肽。

由于這些分子中富含碳水化合物部分，細(xì)胞對PAS(periodic acid–Schiff)呈強陽性。在過量糖皮質(zhì)激素的存在下，出現(xiàn)典型的玻璃樣沉積。在正常人垂體中，POMC僅在ACTH細(xì)胞中表達(dá)。大多數(shù)哺乳動物都有一個由表達(dá)POMC的促黑素細(xì)胞組成的中間葉；然而，這種葉在成年人中并不發(fā)達(dá)。Tpit，現(xiàn)在稱為Tbx19（Cell. 2001;104:849–859.），是垂體發(fā)育期間ACTH細(xì)胞分化和POMC基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。

ACTH結(jié)構(gòu)

POMC的主要翻譯產(chǎn)物是一種266個氨基酸的前激素分子，編碼促皮質(zhì)激素、阿片樣物質(zhì)和促黑素肽。該肽含有一個前導(dǎo)序列和多個用于糖基化、乙?；王０坊亩鞍姿馇懈钗稽c。這一加工過程的產(chǎn)物包括ACTH(1-39)和βLPH，這也會導(dǎo)致γLPH和β內(nèi)啡肽產(chǎn)生，也含有metenkephalin。ACTH本身也可能被切割產(chǎn)生α-黑素細(xì)胞刺激素(MSH)(1-13)和ACTH樣中間葉肽(corticotropin-like intermediate lobe peptide，CLIP)(18-39)。

位于染色體2p23上的8kb人類POMC基因由三個外顯子和兩個插入的內(nèi)含子組成（Cell. 2001;104:849–859.） (圖24).第一個外顯子編碼前導(dǎo)序列，第二個外顯子編碼信號起始序列和POMC肽的氨基末端(N末端)部分，第三個外顯子編碼大多數(shù)成熟肽序列，包括ACTH和βLPH（Nature. 1982;297:335–339）。POMC基因在垂體和非垂體組織中表達(dá)，包括腦、皮膚、胎盤、性腺、胃腸組織、肝、腎、腎上腺髓質(zhì)、肺和淋巴細(xì)胞。垂體和垂體外的POMC加工模式不同，由組織特異性表達(dá)和切割酶活性決定。

圖24 POMC基因的結(jié)構(gòu)

在ACTH細(xì)胞中，POMC垂體選擇性啟動子區(qū)產(chǎn)生約1200個核苷酸的POMC信使RNA（mRNA）。編碼區(qū)的800個核苷酸被翻譯成包含26個氨基酸信號肽的前POMC分子，并被快速切割。由241個氨基酸組成的親代POMC蛋白進(jìn)入分泌途徑進(jìn)行后續(xù)加工。

在腦垂體外組織中，POMC基因表達(dá)的調(diào)節(jié)不同于腦垂體。上游啟動子產(chǎn)生大約1350個核苷酸的較長轉(zhuǎn)錄本。下游啟動子從5’末端的外顯子3產(chǎn)生約800個核苷酸的短截短轉(zhuǎn)錄物。然而，在大腦中，弓狀核中的神經(jīng)元表達(dá)與垂體相同的POMC基因（Nature. 1983;306:374–376.）。在這些神經(jīng)元中，POMC是大腦β-內(nèi)啡肽、αMSH和其他肽的前體，這些肽對食物攝入和能量穩(wěn)態(tài)具有重要作用。

ACTH調(diào)節(jié)

垂體POMC表達(dá)主要受ACTH釋放因子（CRF）的正調(diào)節(jié)和糖皮質(zhì)激素的負(fù)調(diào)節(jié)。然而，多種其他信號調(diào)節(jié)垂體POMC基因表達(dá)（Ann N Y Acad Sci. 2009;1163:17–30）:

• AVP、細(xì)胞因子、兒茶酚胺和VIP激活，

• 生長抑素和心鈉素抑制。

相比之下，下丘腦的POMC表達(dá)由糖皮質(zhì)激素刺激，進(jìn)而增強α-MSH產(chǎn)生，從而介導(dǎo)食欲抑制。瘦素和胰島素也增強下丘腦POMC基因的表達(dá)（J Clin Invest. 2006;116:1761–1766）。

ACTH釋放激素（CRH）1型受體主要在ACTH細(xì)胞上表達(dá)（Endocrinology. 2001;142:446–454），受體激活增加環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A和CRH結(jié)合蛋白(CRHBP)對啟動子的CREB誘導(dǎo)，導(dǎo)致POMC轉(zhuǎn)錄（Mol Endocrinol. 1994;8: 1377–1388）。CRH還通過MAPK介導(dǎo)的途徑激活第一外顯子內(nèi)的AP1位點。這種受體對恐懼和焦慮反應(yīng)也很重要，可能是由相關(guān)配體尿皮質(zhì)素（urocortin）引起的（Proc Natl AcadSci U S A. 1999;96: 8283–8288）。2型CRH受體主要調(diào)節(jié)心血管功能（Nat Genet. 2000; 24:403–409）。

ACTH受炎性和營養(yǎng)信號調(diào)節(jié)，這些信號增強或抑制CRF（J Clin Invest. 2000;106: 1417–1425）。加壓素和β腎上腺素能兒茶酚胺增強CRH作用，增強POMC轉(zhuǎn)錄和合成，增加ACTH分泌（Ann N Y Acad Sci. 2009;1163:17–30）。糖皮質(zhì)激素對POMC轉(zhuǎn)錄的抑制涉及通過兩個協(xié)同結(jié)合位點結(jié)合GR 5′-調(diào)節(jié)元件（Nature. 1983;306: 374–376）。

正常垂體ACTH表達(dá)生長抑素受體。在五種亞型中，主要表達(dá)亞型2和5。生長抑素抑制ACTH分泌，但其敏感性受到糖皮質(zhì)激素的強烈調(diào)節(jié)，糖皮質(zhì)激素通過下調(diào)生長抑素受體的表達(dá)來抵消這種抑制作用（ndocr RelatCancer. 2011;18: R233– R251）。多巴胺受體在正常人ACTH細(xì)胞中尚未得到表征，但在大鼠垂體的中間葉中高度表達(dá)。

POMC加工

最終多肽激素分泌需要幾個翻譯后POMC修飾步驟(圖25). 首先，N末端信號序列被去除，然后通過與Thr45的O-連接和與Asn65的N-連接進(jìn)行糖基化，然后在高爾基體中發(fā)生嚴(yán)重的絲氨酸磷酸化。轉(zhuǎn)運到分泌囊泡后，各組成肽在二元氨基酸殘基被切割，ACTH相關(guān)肽儲存在致密的分泌顆粒中，用于最終的調(diào)節(jié)釋放。一些POMC產(chǎn)物也經(jīng)歷由肽基甘氨酸酰胺化單加氧酶(PAM)、肽基羥基甘氨酸酰胺化裂合酶(PAL) 、和N末端乙酰化介導(dǎo)的羧基末端(C末端)酰胺化。

圖25 阿黑皮質(zhì)素原(POMC)的加工和裂解

POMC蛋白水解過程發(fā)生在Lys-Arg或Arg-Arg殘基，由稱為前激素轉(zhuǎn)化酶(prohormone convertases，PCs)的酶介導(dǎo)，由一種或兩種稱為PC1或PC2的酶介導(dǎo)。它們是枯草桿菌蛋白酶/克新蛋白酶超家族（subtilisin/kexinproteinases）的一部分。兩種多肽的組織分布是不同的，決定了裂解肽在組織水平上的功能。PC1在垂體前葉和下丘腦中含量最多。PC2存在于神經(jīng)中間葉、下丘腦、各種腦區(qū)、皮膚和胰島中，但在垂體中缺失。在ACTH中，PC1的表達(dá)導(dǎo)致切割限于四個位點，ACTH和β-促脂素是主要的最終產(chǎn)物(見圖25). 在下丘腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，PC1和PC2都允許協(xié)調(diào)的蛋白水解，導(dǎo)致產(chǎn)生αMSH、CLIP、γLPH和β-內(nèi)啡肽。PC1基因的雜合突變與兒童肥胖、腎上腺功能不全、高胰島素原血癥和餐后低血糖374以及血漿ACTH前體水平升高有關(guān)。

POMC的垂體外和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）表達(dá)

POMC也在性腺、肺、皮膚、胃腸和腎上腺髓質(zhì)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和白細(xì)胞中表達(dá)。垂體外和中樞神經(jīng)系統(tǒng)外POMC的生物學(xué)知之甚少。幾乎沒有證據(jù)表明這些組織含有生產(chǎn)和分泌加工肽所需的酶。

黑皮質(zhì)素（Melanocortin）受體

垂體分泌的主要POMC產(chǎn)物是ACTH，βLPH，還有β-內(nèi)啡肽。ACTH衍生和POMC衍生肽結(jié)合特定的黑皮質(zhì)素受體（MCR）。MCRs是視紫紅質(zhì)樣受體的成員，視紫紅質(zhì)樣受體是七個跨膜結(jié)構(gòu)域G蛋白偶聯(lián)受體(G protein–coupled Receptor，GPCR)超家族的一個分支。有五個MCRs，每個均有不同組織分布。除MC2R(ACTH受體)之外，所有的MCRs都與黑素皮質(zhì)素肽結(jié)合，黑素皮質(zhì)素肽含有在αMSH發(fā)現(xiàn)的保守七肽核心（MEHFRWG），而ACTH受體還需要在αMSH發(fā)現(xiàn)的13個氨基酸的C末端的一個肽基序。在MC2R的情況下，每個MCR介導(dǎo)對αMSH或ACTH的不同生理反應(yīng)（J Mol Endocrinol. 2016;56: T157–T174）。MCR類型的分布見表9。

表9 黑皮質(zhì)素受體（MCRs）類型的組織分布

MC1Rs主要存在于調(diào)節(jié)皮膚和毛囊色素沉著的黑素細(xì)胞中。ACTH細(xì)胞產(chǎn)生的ACTH、βLPH和γLPH共享一個激活MC1R所需的共同七肽序列（Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly）。這些肽是導(dǎo)致愛迪生氏病中皮膚色素沉著的原因，因為其他促黑素肽，αMSH和βMSH，不是在垂體中產(chǎn)生的。一些MC1R變異顯示信號通路受損，與紅發(fā)顏色、白皙皮膚和較差曬黑能力密切相關(guān)（Peptides. 2007;28: 2387–2396.）。POMC也在皮膚黑素細(xì)胞中表達(dá)，其表達(dá)由紫外光刺激，增加局部α-MSH和β內(nèi)啡肽的產(chǎn)生與PC1和PC2的表達(dá)平行。β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生減輕疼痛，被認(rèn)為可以解釋尋求紫外線的成癮行為（Cell. 2014;157: 1527–1534）。

MC3R和MCR4幾乎只在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，尤其是下丘腦，它們在飽腹感和能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。中樞黑皮質(zhì)素系統(tǒng)的基因和藥理學(xué)阻斷導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖。POMC缺乏小鼠和人類是貪食的；MC4Rs存在于腸道的L細(xì)胞中，在那里它們刺激厭食肽（anorexigenic peptides）的產(chǎn)生。垂體分泌的POMC肽在腸道MC4Rs上的作用尚不清楚（Cell Metab. 2014;20: 929–931）。MC5Rs在外分泌腺功能的調(diào)節(jié)中起主要作用，尤其是皮脂腺（Cell. 1997; 91: 789–798）。最近的發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)，表明骨骼肌中的MC5Rs通過不依賴于胰島素的αMSH增強葡萄糖攝取（Mol Metab. 2016;5: 807–822）。

對腎上腺作用

ACTH是由39個氨基酸組成的多肽，分子量為4.5 kDa。它是唯一具有ACTH功能的POMC衍生肽，也是MC2R配體。MCR2的功能依賴于一種蛋白，黑素皮質(zhì)素2受體評估蛋白(melanocortin 2 receptor assessorprotein，MRAP)，這種蛋白是將受體轉(zhuǎn)運到細(xì)胞表面所必需的（Nat Genet. 2005; 37: 166– 170）。MRAP突變導(dǎo)致家族性糖皮質(zhì)激素缺乏癥。MC2R活化導(dǎo)致腎上腺糖皮質(zhì)激素、雄激素類固醇的產(chǎn)生，以及在較小程度上鹽皮質(zhì)激素的產(chǎn)生。高度保守的氮末端12個氨基酸殘基對腎上腺類固醇合成至關(guān)重要。N末端肽POMC(1-28)對腎上腺有獨立的促有絲分裂和維持生長作用（Cell. 2001;105: 903–912）。

ACTH通過腺苷酸環(huán)化酶發(fā)出信號，調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇、醛固酮、17-羥基孕酮的P450酶轉(zhuǎn)錄，并在較小程度上調(diào)節(jié)腎上腺雄激素。ACTH刺激線粒體膽固醇轉(zhuǎn)運，并調(diào)節(jié)膽固醇向孕烯醇酮的限速側(cè)鏈裂解。腎上腺皮質(zhì)醇對ACTH的反應(yīng)對背景ACTH環(huán)境敏感（the background ambient ACTH milieu）。在慢性ACTH缺乏的狀態(tài)下，腎上腺儲備受到損害，但在持續(xù)的ACTH高分泌期間，如腺體被預(yù)先做好準(zhǔn)備，可使得給定的單次ACTH引起更高的皮質(zhì)醇反應(yīng)。而基礎(chǔ)和刺激后(如CRH)ACTH分泌可被糖皮質(zhì)激素鈍化。

ACTH分泌。ACTH分泌的復(fù)雜控制反映出應(yīng)激反應(yīng)的綜合神經(jīng)內(nèi)分泌控制。與其他垂體前葉激素類似，ACTH的調(diào)節(jié)由至少三層控制(見圖3)：

• 首先，大腦和下丘腦釋放穿過門靜脈系統(tǒng)并直接調(diào)節(jié)ACTH功能的調(diào)節(jié)分子(包括CRH、加壓素和多巴胺)。

• 第二，垂體內(nèi)細(xì)胞因子和生長因子局部調(diào)節(jié)ACTH，要么與下丘腦因子協(xié)同作用，要么獨立作用。這些旁分泌控制通常重疊并誘導(dǎo)敏感的細(xì)胞內(nèi)分子，限制ACTH反應(yīng)，防止慢性ACTH分泌過多。

• 第三，糖皮質(zhì)激素通過快速抑制下丘腦CRH和垂體ACTH分泌來維持ACTH分泌的調(diào)節(jié)性反饋控制。在短反饋回路中，垂體ACTH抑制下丘腦CRH，在超短回路中，它也可能抑制ACTH本身。

應(yīng)激反應(yīng)

HPA軸對一系列應(yīng)激源做出反應(yīng)，包括疼痛、感染、炎癥、出血、低血容量、創(chuàng)傷、心理應(yīng)激、低血糖和危重疾病。對應(yīng)激的適應(yīng)包括血管迷走神經(jīng)和兒茶酚胺的激活、細(xì)胞因子的分泌和作用。一個嚴(yán)格控制的免疫神經(jīng)內(nèi)分泌體系調(diào)節(jié)ACTH對周圍應(yīng)激源的反應(yīng)，包括疼痛、感染、炎癥、出血、低血容量、創(chuàng)傷、心理應(yīng)激和低血糖。這些信號在產(chǎn)生ACTH分泌和使糖皮質(zhì)激素對ACTH敏感的能力上有所不同。除了CRH，促炎性細(xì)胞因子還能有效誘導(dǎo)POMC轉(zhuǎn)錄和ACTH分泌。ACTH細(xì)胞的敏感細(xì)胞內(nèi)信號也能抑制ACTH對應(yīng)激的反應(yīng)，從而防止持續(xù)性和慢性皮質(zhì)醇增多癥。

細(xì)胞因子如IL6和白血病抑制因子(LIF)激活HPA軸并增加糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生，通過抑制炎癥反應(yīng)保護(hù)機體免受致命打擊。因此，具有失活的CRH或LIF基因的小鼠對應(yīng)激、炎癥或內(nèi)毒素產(chǎn)生不充分的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。在應(yīng)激時，糖皮質(zhì)激素對ACTH的抑制作用也被核因子κB的激活所阻止，這種激活干擾垂體糖皮質(zhì)激素受體的功能，從而進(jìn)一步放大ACTH分泌的增強（Mol Cell Endocrinol. 2007; 275: 79–97）。

低血糖引起ACTH分泌的急性釋放。在ITT期間，ACTH水平增加了5-6倍，在大約45分鐘達(dá)到峰值，隨后皮質(zhì)醇在60-90分鐘達(dá)到峰值。急性營養(yǎng)缺乏激活A(yù)CTH分泌。運動是ACTH釋放的生理刺激。運動到最大氧容量的90%會導(dǎo)致ACTH顯著升高，類似于手術(shù)或低血糖期間觀察到的水平（N Engl J Med. 1987; 316: 1309– 1315；J Clin EndocrinolMetab. 2001; 86: 2881–2889）。

晝夜周期

在視交叉上核的控制下，ACTH的分泌具有晝夜周期和超節(jié)律性。皮質(zhì)醇的分泌與ACTH的分泌緊密相連，并在5到10分鐘內(nèi)跟隨ACTH分泌(圖26) 。與ACTH共分泌的β-內(nèi)啡肽也顯示出脈沖、晝夜節(jié)律和亞日節(jié)律性（ultradian），與皮質(zhì)醇在時間上密切相關(guān)（J Clin Endocrinol Metab. 1989; 68: 1019–1026）。ACTH分泌的晝夜節(jié)律模式通常在凌晨4點開始，在早上7點前達(dá)到峰值，ACTH和腎上腺類固醇水平在晚上11點至凌晨3點之間達(dá)到最低點。在整個24小時的晝夜循環(huán)中，周期性ACTH分泌脈沖以每24小時40次脈沖的頻率發(fā)生；振幅調(diào)制而不是頻率調(diào)制促成了ACTH分布的晝夜變化（J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 1616–1623）。ACTH晝夜節(jié)律被視覺線索所攜帶，明暗循環(huán)由CRH和其他因素集中控制（J Clin Endocrinol Metab. 1993; 77: 173–177.），而在庫欣病中這一特點會丟失(見圖26)。

圖26 庫欣病患者(A)和正常受試者(B)的血漿ACTH(虛線)和皮質(zhì)醇(實線)濃度，顯示脈沖性ACTH和血液中皮質(zhì)醇濃度之間的一致性。

HPA軸是晝夜節(jié)律系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，通過糖皮質(zhì)激素的作用調(diào)節(jié)底物代謝、免疫、認(rèn)知和應(yīng)激適應(yīng)。這種24小時節(jié)律部分反映了位于視交叉上核的主晝夜節(jié)律起搏器的活動，該節(jié)律由受明暗和攝食周期影響的時鐘基因控制的振蕩系統(tǒng)調(diào)節(jié)。核心時鐘元件的相同分子回路存在于多個(如果不是全部的話)外周組織中，包括心臟、腎臟、肌肉、肝臟、胰腺、血液、脂肪和腎上腺（Endocr Rev. 2017; 38: 3–45）。中樞時鐘（central clock）還通過神經(jīng)和激素系統(tǒng)(后者通過HPA軸)攜帶外周時鐘。當(dāng)控制糖皮質(zhì)激素釋放節(jié)律的中樞信號和表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體的組織的外周節(jié)律一致時，糖皮質(zhì)激素的生理作用得到優(yōu)化。有強有力證據(jù)表明，一個正常的24小時時間（周期）組織是健康基礎(chǔ)。清晨高峰在開始時為身體活動和應(yīng)激源的代謝和中樞神經(jīng)系統(tǒng)準(zhǔn)備提供支持，在一天的剩余時間里，水平下降有利于胰島素敏感性的優(yōu)化。現(xiàn)代文明的生活方式和社會需求(如輪班工作和時差反應(yīng))帶來的晝夜節(jié)律系統(tǒng)的破壞帶來了不利健康結(jié)局（Endocr Rev. 2017; 38:3–45）。皮質(zhì)醇濃度的24小時曲線不能快速適應(yīng)明暗、活動-休息和/或進(jìn)食周期的急劇變化。在這種情況下，進(jìn)餐時間和皮質(zhì)醇分泌的亞日戒律之間的不同步損害底物代謝并惡化葡萄糖耐量(圖27)。越來越多的證據(jù)表明，由于無法復(fù)制皮質(zhì)醇濃度的24小時節(jié)律，糖皮質(zhì)激素替代治療的標(biāo)準(zhǔn)方案不能（完全）恢復(fù)腎上腺功能不全患者的機體、代謝和心理健康（Lancet DiabetesEndocrinol. 2018; 6: 173–185.）。

圖27 晝夜節(jié)律失調(diào)對代謝、自主和內(nèi)分泌功能的影響

ACTH測定

血漿ACTH的測定對庫欣綜合征和腎上腺功能不全的診斷非常有價值。自從第一次放射免疫測定法以來，ACTH測定法有了很大的發(fā)展。目前商業(yè)上可獲得的雙位點免疫測定法顯示出低于0.5ng/L的高特異性和分析靈敏度（Ann Clin Biochem. 2003; 40: 453–471）。然而，商業(yè)測定法之間在精確度和性能上存在顯著差異（Eur J Endocrinol. 2011; 164: 505–512.）。

ACTH和其他POMC衍生肽，如αMSH、βLPH或β內(nèi)啡肽，也可以用目前的檢測方法精確檢測。當(dāng)評估肺部腫瘤分泌的異位POMC產(chǎn)物時，對檢測肽特異性的認(rèn)識可能尤其重要。理想情況下，非應(yīng)激靜息受試者應(yīng)在早上6-9點之間抽取靜脈血。由于ACTH在室溫下相對不穩(wěn)定，并有粘附在玻璃上的傾向，血漿樣品應(yīng)立即在含有乙二胺四乙酸(EDTA)的冰硅化玻璃管中分離，并儲存在-20℃以下進(jìn)行運輸。早晨(8點)血漿ACTH水平在8-25ng/L之間。間歇性分泌和短血漿半衰期導(dǎo)致血漿測量值的大范圍快速波動。下午4點的皮質(zhì)醇值約為清晨水平的一半，晚上11點的水平通常低于5 μg/dL。血漿ACTH水平在同一個體中波動很大，對應(yīng)激、采集時間和性別高度敏感。妊娠女性的外周ACTH水平較高，可能是因為胎盤CRH分泌（J ClinEndocrinol Metab. 1990; 71: 1195–1201）。

ACTH缺乏癥

原因

先天性ACTH缺乏癥可能是孤立的垂體缺損，也可能是多種垂體激素缺乏癥的一個組成部分。TBX19（編碼Tpit，一種參與ACTH分化的轉(zhuǎn)錄因子）的突變是孤立性ACTH缺乏的原因(見表1和2)（Cell. 2001; 104: 849–859）。參與垂體細(xì)胞分化早期或大腦中線發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子突變也可能導(dǎo)致ACTH缺乏，作為多種激素缺乏的一個組成部分。這些突變基因包括LHX4和HESX1(見表2)。繼發(fā)原因包括垂體腫瘤、鞍區(qū)腫塊病變、外傷、輻射，以及淋巴細(xì)胞性垂體炎，這可能與其他自身免疫表現(xiàn)有關(guān)(見表5)。

臨床特征

ACTH缺乏表現(xiàn)在臨床上與任何原因的糖皮質(zhì)激素缺乏都無法區(qū)分。臨床特征取決于嚴(yán)重程度、發(fā)病時間和臨床背景。在新生兒中，ACTH缺乏可能表現(xiàn)為低血糖和發(fā)育不良。在成人中，體重和食欲逐漸下降，厭食和全身疲勞，類似于消耗綜合征（wasting syndrome）。由于腎上腺鹽皮質(zhì)激素分泌很大程度上未受損害，不太容易出現(xiàn)addison病中常見的鹽耗、容量收縮和高鉀血癥。此外，色素沉著過度，通常與腎上腺損傷時ACTH相關(guān)肽分泌旺盛有關(guān)，在ACTH缺乏中通常不發(fā)生。

評估

腎上腺功能不全的診斷評估需要同時檢測皮質(zhì)醇和ACTH水平。清晨血清皮質(zhì)醇水平低于3ug/dL表明ACTH缺乏，但基礎(chǔ)早晨皮質(zhì)醇水平高于18ug/dL通常表明ACTH儲備正常。診斷ACTH缺乏需要刺激試驗。由于皮質(zhì)醇與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)高度結(jié)合，CBG水平可能會混淆皮質(zhì)醇值的解釋。肝硬化和甲狀腺機能亢進(jìn)會降低CBG濃度，而雌激素會升高CBG。

ACTH缺乏癥的動態(tài)試驗

下丘腦測試。胰島素低血糖是一種強有力的內(nèi)源性應(yīng)激源，可引起ACTH分泌和GH釋放?？崭惯^夜后靜脈注射胰島素(0.1-0.15 U/kg)，以實現(xiàn)癥狀性低血糖和低于40mg/dL的血糖水平。該測試必須在監(jiān)督下進(jìn)行。對這種應(yīng)激源的正常HPA反應(yīng)引起皮質(zhì)醇水平高于20 μg/dL。由于低血糖是中樞性的，正常反應(yīng)意味著三層HPA軸控制的完整性（Clin Endocrinol. 2009; 71: 82–85）。在–15、0、15、30、45、60、90和120分鐘收集靜脈樣本，用于檢測葡萄糖、ACTH和皮質(zhì)醇水平。檢測后，應(yīng)口服葡萄糖以確保血糖正常。通過給定劑量的胰島素獲得的血糖水平的個體內(nèi)變化和對葡萄糖和兒茶酚胺激活的中樞敏感性的波動都可能導(dǎo)致重復(fù)性困難。禁忌癥類似于前面描述的GH缺乏癥診斷。如果可能出現(xiàn)明顯的腎上腺功能不全，胰島素注射可能會因腎上腺儲備不足而引發(fā)腎上腺危象，如果需要，氫化可的松(100mg)應(yīng)可用于緊急IV，并應(yīng)在確診前開始口服糖皮質(zhì)激素替代治療。

甲吡酮（metyrapone）試驗是HPA軸的下丘腦評估。在通過抑制腎上腺11β-羥化酶來阻斷皮質(zhì)醇合成的過程中，它從皮質(zhì)醇的負(fù)反饋中釋放HPA軸，通常導(dǎo)致ACTH激增和11-脫氧皮質(zhì)醇水平升高。在午夜給予單次口服劑量(2-3g)，并在第二天上午8點測量血清ACTH、11-脫氧皮質(zhì)醇和皮質(zhì)醇水平。該試驗僅在皮質(zhì)醇水平降至10 μg/dL以下時有效。正常受試者的ACTH峰值高于200ng/L。副作用包括惡心、胃腸不適和失眠（J Endocrinol Invest. 1988; 11: 769–776.）。苯妥英（phenytoin）可能會阻止充分的酶促阻斷，因此可能獲得假陽性結(jié)果。這項檢查應(yīng)該在醫(yī)院觀察的情況下進(jìn)行，因為急性腎上腺功能不全可能隨之而來。

垂體刺激。垂體ACTH分泌是通過注射CRH或AVP誘發(fā)的。靜脈注射羊（Ovine）或人類CRH(100ug或1ug/kg)，在–5、1、0、15、30、60、90和120分鐘時測量皮質(zhì)醇和ACTH。通常，最大ACTH反應(yīng)(比基線高2-4倍)在30分鐘時誘發(fā)（Endocr Rev. 1984; 5: 371–394.），皮質(zhì)醇水平在60分鐘時達(dá)到峰值(> 20ug/dL)，或比基線高10ug/dL以上。雖然CRH很容易誘導(dǎo)ACTH分泌，并可能表現(xiàn)出ACTH細(xì)胞的ACTH缺乏或ACTH過量，但觀察到的廣泛反應(yīng)差異限制該試驗實用性。CRH試驗的一個有價值的應(yīng)用是診斷庫欣病(見庫欣章節(jié))。

腎上腺刺激。腎上腺對快速注射ACTH的急性反應(yīng)反映出腺體（長期）暴露于外周ACTH濃度。因此，如果受試者經(jīng)歷了慢性垂體ACTH分泌不足，導(dǎo)致腎上腺萎縮和皮質(zhì)醇儲備減少，對急性ACTH注射的皮質(zhì)醇反應(yīng)將減弱（J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 3892–3897）。這一古老的試驗包括肌肉或靜脈注射250 μgACTH(1-24)(Cortrosyn或Synacthen)，并在注射前和注射后30分鐘和60分鐘檢測皮質(zhì)醇水平。皮質(zhì)醇值大于20 μg/dL反映了正常腎上腺儲備反應(yīng)。此項測試在診斷垂體ACTH儲備減少方面的效用受到挑戰(zhàn)，因為250μg劑量可能會在垂體功能減退的受試者中引起“正?！钡钠べ|(zhì)醇反應(yīng)。已經(jīng)在一個較大的病例系列中確定出不可接受的高假陰性率(65%)（Clin Endocrinol. 1996; 44: 141–146.），單30分鐘的皮質(zhì)醇峰值水平與對ITT的峰值反應(yīng)有很好的相關(guān)性（Clin Endocrinol. 1996; 44: 151–156）。用1 μg腎上腺皮質(zhì)激素（Synacthen）的低劑量刺激在30分鐘引起最大血清皮質(zhì)醇水平，并且這些與胰島素或高劑量腎上腺皮質(zhì)激素給藥后觀察到的值有很好的相關(guān)性。超過500nmol/L的切點提供幾乎100%的敏感性和80%-100%的特異性。

腎上腺類固醇替代治療

氫化可的松廣泛用于糖皮質(zhì)激素替代。皮質(zhì)醇的正常分泌率為15-20mg/天，也是推薦的每日總劑量。由于皮質(zhì)醇血漿循環(huán)半衰期小于2小時，建議每日三次給藥，每日總劑量為10至20mg(早上5-10mg，中午2.5-5mg，晚上2.5-5mg)（Clin Endocrinol. 1997; 46: 263–268）。其他合成糖皮質(zhì)激素，包括潑尼松龍(2.5-5mg/天)和地塞米松(0.25-0.5mg/天)是合適的可替換藥物。由于半衰期較長，它們可以每天給藥一次，但很難進(jìn)行生化監(jiān)測，而對于監(jiān)測治療沒有共識。最初的糖皮質(zhì)激素替代治療后，中樞性尿崩癥可能會被揭示而表現(xiàn)。而治療繼發(fā)性腎上腺功能減退不需要鹽皮質(zhì)激素替代治療。脫氫表雄酮(DHEA)替代腎上腺雄激素的劑量為25mg/天，可改善原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺功能不全患者的幸福感、緩解疲勞和改善性功能（N Engl J Med. 1999; 341: 1013–1020; J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 2046–2052）。

然而，傳統(tǒng)方案不能再現(xiàn)皮質(zhì)醇釋放的生理模式，這可能解釋了這些患者生活質(zhì)量差和骨質(zhì)疏松癥的高患病率(J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 3912–3922)。在臨床試驗中評估了兩種旨在模擬晝夜節(jié)律的改良釋放制劑(Clin Endocrinol. 2014; 80: 554–561)。其中一種，含有速釋包衣和緩釋芯的雙釋放氫化可的松片(DuoCort)，于2012年獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)（European Medicines Agency），用于腎上腺功能不全的每日一次治療。在對64名腎上腺功能不全患者進(jìn)行的為期12周的隨機交叉研究中，與相同總?cè)談┝康某Ｒ?guī)每日三次氫化可的松給藥相比，DuoCort在體重、血糖和血壓控制方面有所改善(Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 473–481)。在對89名腎上腺功能不全患者進(jìn)行的為期26周的隨機對照試驗中，觀察到隨機接受每日一次雙釋放氫化可的松(雙皮質(zhì)類固醇)治療的組與繼續(xù)接受每日三次相同劑量常規(guī)給藥方案的組相比，在體重、代謝、免疫和生活質(zhì)量方面有顯著改善（圖28)( Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6: 173–185)。因此，模仿皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律的改良釋放制劑是糖皮質(zhì)激素不足治療的一項重大進(jìn)展。

圖28 腎上腺功能減退患者的體重、腰圍、HbA1c和生活質(zhì)量(QOL)的變化；

這些患者隨機接受標(biāo)準(zhǔn)治療或改良釋放氫化可的松制劑治療26周。

ACTH過量

原因

異位ACTH產(chǎn)生，發(fā)生在能夠產(chǎn)生大量垂體樣1072核苷酸基因的腫瘤中。但臨床表現(xiàn)取決于PC酶表達(dá)是否恰當(dāng)。小細(xì)胞肺癌傾向于釋放完整的POMC，但類癌腫瘤傾向于處理前體，釋放ACTH和較小的肽(Eur J Endocrinol. 2003; 149: 79–90.)。與異位ACTH分泌相關(guān)的垂體外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不能有效處理前激素，因為PC表達(dá)普遍存在缺陷。由于ACTH是在非腫瘤性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中合成的，異位腫瘤激素的產(chǎn)生實際上可能反映出ACTH的不當(dāng)處理。這些患者還表現(xiàn)出循環(huán)ACTH前體的比例較高，以及較小的肽，包括CLIP。當(dāng)分泌足夠的ACTH或具有生物活性的ACTH前體時，這些腫瘤會因皮質(zhì)醇分泌過多而致病。

臨床特征

ACTH誘導(dǎo)的腎上腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致皮質(zhì)醇增多癥和女性雄激素過多綜合征。表現(xiàn)為食欲刺激(體重增加)、脂肪分布改變(滿月臉、水牛背、中心性肥胖)、分解代謝(皮膚變薄、肌肉消耗)、情緒障礙(抑郁、焦慮)、鈉潴留(高血壓)和雄激素過多(月經(jīng)紊亂、多毛、痤瘡、油性皮膚)。庫欣病患者的評估和管理，另文充分描述。

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陳康 2021-02~12

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